A gyógyszer-metabolizáló enzimek genetikai eltérései drámaian befolyásolják a gyógyszerek farmakokinetikáját, és klinikailag releváns különbségeket eredményezhetnek a gyógyszerek hatékonyságában vagy toxicitásában. A citokróm P450 (CYP) enzimek, mint például a CYP2D6, részt vesznek az antidepresszánsok metabolizmusában, beleértve a szelektív szerotonin visszavétel gátlókat (SSRI), amelyek gyakran a major depressziós zavarban (MDD) szenvedő betegek első vonalbeli választását jelentik.1,2 A CYP2D6 egy erősen polimorf gén 75 allélváltozattal (CYP2D6*1-től *75-ig) és >30 további alváltozattal.3 Ezek a variánsok olyan fenotípusokhoz társulnak, amelyekben a CYP2D6 aktivitása megnövekedett, csökkent vagy elveszett, ami növelheti a mellékhatások kockázatát, csökkentheti a hatékonyságot, és esetleg befolyásolhatja a beteg öngyilkossági kockázatát.
Ebben a cikkben áttekintjük a CYP2D6 farmakogenetikáját, és tárgyaljuk a CYP2D6 genotípusa és az MDD antidepresszáns kezelése során bekövetkező öngyilkossági események közötti lehetséges kapcsolatot.
CYP2D6: sok variáns
A CYP450 enzimek 57 fehérjecsoportot alkotnak, amelyek mindegyikét más-más gén kódolja. A CYP450 család öt alcsaládja metabolizálja a legtöbb gyógyszert: A CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 és CYP2D6.4
A kutatók a CYP2D6-ot nem pszichotróp szerekkel kapcsolatos vizsgálatok során fedezték fel (doboz).5-9 A CYP2D6 számos szövetben széles körben kifejeződik, dominánsan a májban. Bár a CYP2D6 a teljes CYP450 májenzimtartalom 2%-át teszi ki, az általános klinikai használatban lévő gyógyszerek 25%-30%-ában közvetíti a metabolizmust, és jelentős hatással van az SSRI-k biotranszformációjára (táblázat).10
Box
A hetvenes évek végén kutatócsoportok 2 csoportja váratlan súlyos mellékhatásokat észlelt a debriszokinnal,5 egy szimpatolitikus vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel és a sparteinnel,6 egy antiaritmiás és oxitokikus alkaloid gyógyszerrel végzett vizsgálatok során. Megfigyelték, hogy a betegek 5-10%-a nem képes hatékonyan metabolizálni a debriszokint és a sparteint, majd egy genetikai polimorfizmust határoztak meg, amely felelős ezekért a metabolikus különbségekért. Azt is megfigyelték, hogy az antidepresszánsok, antipszichotikumok és béta-blokkolók metabolizmusa is hibás volt ezeknél a betegeknél.
A további vizsgálatok megállapították, hogy a debriszokin metabolizmusáért felelős enzim egy citokróm P450 (CYP) enzim, amelyet ma CYP2D6-nak neveznek.7 A biokémiai bizonyítékok mellett a spartein oxidációs hiányának és a CYP2D6 lókusznak a 22q13.1 kromoszómán való kolokalizációja megerősítette, hogy a CYP2D6 a debriszokin/spartein polimorfizmus célgénje.8,9,9
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Hivatkozás 10 |
|
Körülbelül 100 polimorf CYP2D6 allélt (variánst) azonosítottak.3 Ezek az allélek aktívak, ami normál CYP2D6 enzimaktivitást eredményez, vagy inaktívak, ami csökkent enzimaktivitást eredményez. A leggyakoribb CYP2D6 allélok genotipizálása etnikailag meghatározott populációkban nagy pontossággal képes előre jelezni a gyenge metabolizálókat (PM), az intermedier metabolizálókat (IM), az extenzív metabolizálókat (EM) és az ultragyors metabolizálókat (UM).11 A PM-ek inaktiváló allélra összetett heterozigóta vagy egy inaktiváló variánsra homozigóta. Az IM-ek egy funkcionális és egy nem funkcionális allélt hordoznak, de különböző enzimaktivitási szinteket mutathatnak. Az EM-ek 2 funkcionális génkópiával rendelkeznek, az UM-ek pedig >2 funkcionális génnel rendelkeznek génduplikációból, ami ultragyors metabolizmust eredményez.
Szuiciditás és CYP2D6 státusz
Az antidepresszánsok széleskörű használata a jelek szerint számos országban az öngyilkossági arányok jelentős csökkenéséhez vezetett.12 Ludwig és Marcotte12 27 ország öngyilkossági halálozásának 1980 és 2000 közötti vizsgálata alapján azt találta, hogy az egy főre jutó SSRI-értékesítés gyorsabb növekedése az öngyilkossági arányok nagyobb mértékű csökkenésével járt együtt. Ezt az eredményt nem befolyásolták más öngyilkossági kockázati tényezők, mint például a munkanélküliség, a nem, az életkor vagy a válási arány.12 Olyan országokban, mint Németország, Ausztria, Észtország, Svájc, Svédország, Dánia, Magyarország és Szlovénia – amelyekben 20 évvel ezelőtt a világon a legmagasabb volt az öngyilkossági ráta (20-46/100.000/év) – az öngyilkossági ráta látványos csökkenése (24% és 57% között az elmúlt két évtizedben) az SSRI-rendelések jelentős (6-8-szoros) növekedésével járt ugyanebben az időszakban.13-15 . Másrészt néhány országban, például Portugáliában és Spanyolországban drámai mértékben (58%-kal, illetve 86%-kal) nőtt az öngyilkossági ráta, miközben ugyanebben a 20 éves időszakban az SSRI-k felírásának hasonló mértékű növekedése volt tapasztalható16 .
A CYP2D6 genotípus országok közötti eloszlásának áttekintése a CYP2D6 génduplikációk déli/északi gradiensét jelzi, ami az UM-státuszt jelzi.16 Az UM-ek aránya majdnem kétszeresére nő a dél-európai országokban (8,4% és 7-10% Portugália és Spanyolország esetében) az észak-európai országokhoz képest (1-2% és 3,6% Svédország és Németország esetében); ez a déli/északi trend Afrikára is kiterjed.17 A CYP2D6 UM-ek előfordulási gyakorisága alacsonyabb az északi országokban, ahol a jelek szerint a fokozott antidepresszáns-használat csökkentette az öngyilkossági arányokat, és magasabb a déli országokban, ahol a magasabb antidepresszáns-használat ellenére nőtt az öngyilkossági arány.