Angina pectoris stabile: quali farmaci o combinazioni usare in quali pazienti

Introduzione

Nonostante le moderne tecniche di intervento coronarico percutaneo (PCI) e di innesto di bypass coronarico (CABG), una percentuale significativa di pazienti con malattia coronarica stabile (SCAD) continuerà a manifestare o svilupperà sintomi di angina ricorrente. Diversi studi randomizzati e meta-analisi hanno dimostrato che circa il 30% dei pazienti rivascolarizzati per SCAD continua a manifestare sintomi di angina, indipendentemente dalla procedura (PCI o CABG). Pertanto, l’uso di farmaci antianginosi rappresenta un trattamento comune in questi pazienti. Le attuali linee guida ESC suggeriscono l’uso di farmaci di prima e seconda linea per la gestione dell’angina stabile; tuttavia, questi pazienti spesso, se non sempre, hanno diversi fattori di rischio concomitanti o comorbidità che, da un lato, alterano l’approccio terapeutico e, dall’altro, possono aver in pratica portato allo sviluppo della loro malattia coronarica. In questo articolo, riassumeremo l’evidenza nelle raccomandazioni per il trattamento dell’angina stabile al fine di individualizzare il trattamento dei pazienti in base alle loro particolari caratteristiche e comorbidità.

Trattamento dell’angina stabile in condizioni specifiche

Angina stabile e livelli di pressione sanguigna

Le attuali linee guida dell’ESC sul trattamento dell’angina pectoris stabile raccomandano l’uso di bloccanti del sistema renina-angiotensina (RAS) poiché possono modificare favorevolmente la prognosi, così come l’uso di calcioantagonisti (CCB), beta-bloccanti e nitrati a lunga durata d’azione per alleviare i sintomi. Dobbiamo tenere a mente, tuttavia, che i bloccanti del RAS, così come i CCB e i beta-bloccanti, rappresentano agenti con significativi effetti antipertensivi. In effetti, questi agenti sono quattro delle cinque classi di farmaci antipertensivi proposti dalle attuali linee guida ESH/ESC per la gestione dell’ipertensione arteriosa. Quindi, nei pazienti con angina stabile che necessitano di un trattamento antipertensivo, le linee guida ESH/ESC suggeriscono anche l’uso di questi agenti poiché, oltre alla diminuzione della pressione sanguigna (BP), questi farmaci presentano anche altre proprietà ausiliarie (in termini di prognosi o di sollievo dei sintomi).

La questione della somministrazione di questi farmaci si incontra però nei pazienti con bassi livelli di BP. È probabile che bassi livelli di pressione possano provocare eventi cardiovascolari (CV) in pazienti con angina stabile, come spiegato principalmente dal fenomeno della curva a J (cioè, un’aumentata incidenza di esiti quando la pressione è marcatamente ridotta). Nonostante il fatto che non esista una soglia convalidata di BP al di sotto della quale i pazienti con malattia coronarica stabile (SCHD) possono presentare eventi avversi, una soglia di 120 mmHg nella BP sistolica può essere utilizzata come riferimento. Recentemente, i dati di 22.672 pazienti con SCAD nel registro CLARIFY hanno rivelato che i pazienti con BP sistolica/diastolica (SBP/DBP) inferiore a 120/70 mmHg avevano un rischio aumentato di eventi CV (HR aggiustato 1,56, 95% CI: 1,36-1,81/adjusted HR 1,41, 95% CI: 1,24-1,61, rispettivamente). Inoltre, un’aumentata incidenza di infarto miocardico per la pressione sistolica ridotta a meno di 120-130 mmHg è stata ripetutamente riportata in pazienti con una storia di malattia cardiaca. Nello studio SPRINT, la riduzione della pressione a <120 mmHg è stata associata a un aumento di molteplici effetti collaterali come ipotensione, sincope, anomalie elettrolitiche e lesioni renali acute, mentre non vi era alcun beneficio in termini di MI o eventi cardiaci. Recentemente, è stato proposto un algoritmo secondo il quale i pazienti con angina stabile e SBP <120 mmHg dovrebbero astenersi dai farmaci antianginosi che abbassano la pressione per evitare riduzioni eccessive della pressione (Figura 1). Gli autori hanno invece proposto l’uso di farmaci che non influenzano (o influenzano minimamente) i livelli di BP nei pazienti con livelli di SBP inferiori (<120 mmHg).

Figura 1. Trattamento individualizzato secondo le comorbilità e i fattori di rischio dei pazienti.

Angina stabile e livelli di frequenza cardiaca

C’è un solido corpo di prove che suggeriscono che l’aumento della frequenza cardiaca (HR) nei pazienti con malattia coronarica è deleterio, poiché aumenta la domanda di ossigeno del miocardio portando a ischemia e sintomi anginosi. Le attuali linee guida ESC raccomandano l’uso di agenti che abbassano la frequenza cardiaca come i beta-bloccanti, l’ivabradina e i CCB non diidropiridinici (non-DHP) per ridurre la frequenza cardiaca. Dobbiamo tenere a mente, tuttavia, che un’eccessiva riduzione della frequenza cardiaca non solo può essere deleteria a causa dei sintomi e degli effetti legati all’incompetenza cronotropa, ma può anche aumentare l’incidenza della fibrillazione atriale. Dopo i risultati dello studio SIGNIFY, che ha mostrato un aumento del rischio di eventi CV e di fibrillazione atriale nei pazienti con un’eccessiva riduzione della frequenza cardiaca, è emerso un dibattito sulla soglia al di sotto della quale gli agenti che abbassano la frequenza cardiaca non devono essere usati. Recentemente, è stato proposto un livello di soglia di 60 bpm (ad eccezione dell’ivabradina che non dovrebbe essere iniziata in presenza di FC inferiori a 70 bpm secondo i risultati di SIGNIFY). Nei pazienti con frequenza cardiaca inferiore a questa soglia, si consiglia l’uso di farmaci con effetto minimo o nullo sulla FC (Figura 1).

Trattamento dell’angina stabile in malattie specifiche

Le attuali linee guida ESC sulla gestione dell’angina stabile suggeriscono l’uso di diversi farmaci per il sollievo dei sintomi, riconoscendo tuttavia che nessuno di questi farmaci può migliorare la prognosi. Inoltre, sembra che i farmaci antianginosi di prima e seconda linea siano supportati dallo stesso livello di evidenza. Pertanto, il loro uso in condizioni specifiche in cui i pazienti possono trarre vantaggio dai loro effetti ausiliari oltre il sollievo dei sintomi dovrebbe essere considerato.

Pazienti diabetici con angina stabile

Circa il 33% dei pazienti con CAD stabile soffre anche di diabete mellito (DM). La presenza di DM porta ad una malattia vascolare più estesa e ad un carico ischemico più grave (sia anginoso che silente). Nel trattamento dei pazienti diabetici con angina, devono essere preferiti i farmaci che hanno un profilo metabolico positivo o almeno neutro. La ranolazina è un farmaco antianginoso con effetti favorevoli nella riduzione dei livelli di HbA1c. In uno studio randomizzato e controllato con placebo, l’uso di questo agente è stato associato a una significativa diminuzione dei livelli di HbA1c, mentre la proporzione di soggetti che raggiungevano un <7,0% di HbA1c era maggiore nel braccio ranolazina rispetto al placebo (25,6% vs 41,2%; p=0,0004). L’uso dei beta-bloccanti nei diabetici è stato discusso data la maggiore incidenza di nuova insorgenza del DM o il peggioramento del profilo glicemico in questi pazienti. Sembra che questi effetti sfavorevoli siano limitati alla maggior parte dei beta-bloccanti non vasodilatatori. In effetti, i beta-bloccanti vasodilatatori presentano un profilo metabolico favorevole poiché migliorano la sensibilità all’insulina e non causano effetti deleteri sul profilo lipidico. Inoltre, ci sono alcuni dati che supportano l’uso della trimetazidina nei pazienti diabetici. La somministrazione di questo farmaco (20 mg t.i.d. per due settimane) in uno studio randomizzato controllato con placebo ha portato a una diminuzione dei livelli plasmatici di glucosio a digiuno; tuttavia, questo studio, come la maggior parte degli studi con la trimetazidina, aveva una piccola dimensione del campione.

Pertanto, agenti come la ranolazina o i beta-bloccanti vasodilatatori con il loro profilo metabolico favorevole, o agenti come l’ivabradina, il nicorandil, i CCB e probabilmente la trimetazidina con il loro profilo neutro, dovrebbero essere preferiti nei pazienti con angina e DM per alleviare i sintomi.

Angina stabile e disfunzione sistolica ventricolare sinistra

Circa il 70% dei casi di insufficienza cardiaca (HF) con frazione di eiezione ridotta sono direttamente legati alla CAD, e nei pazienti con HF e angina stabile è preferibile somministrare farmaci che non solo riducano gli attacchi di angina ma che possano anche avere effetti prognostici favorevoli. La somministrazione di beta-bloccanti nei pazienti non solo riduce i sintomi dell’angina, ma può anche ritardare il progresso dell’HF e allo stesso tempo diminuire il tasso di ricoveri per HF e migliorare la prognosi. Inoltre, l’uso di ivabradina in questi pazienti è vantaggioso non solo in termini di sollievo dei sintomi, ma anche in termini di riduzione dell’ospedalizzazione per HF e miglioramento della prognosi in generale. Nello studio BEAUTIFUL, la somministrazione di ivabradina in pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% ha portato ad una significativa diminuzione dell’endpoint composito di infarto miocardico fatale e non fatale del 36% (p=0,001) e la necessità di rivascolarizzazione del 30% (p=0,016) in pazienti con un HR >70 bpm. Pertanto, l’uso di beta-bloccanti e/o ivabradina in pazienti con angina stabile e HF con frazione di eiezione ridotta è preferibile poiché, insieme alla riduzione dei sintomi, questo ha effetti favorevoli nella riduzione della morbilità e mortalità CV. D’altra parte, l’uso di idralazina/isosorbide dinitrato invece della tradizionale inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone può essere problematico poiché questa combinazione può provocare attacchi di angina. Allo stesso modo, la sicurezza della ranolazina nei pazienti con HF con EF ridotto (HFrEF) è incerta e quindi deve essere usata con cautela. I nitrati possono avere un ruolo potenziale, combinando effetti vasodilatatori e antianginosi. La somministrazione di nicorandil e CCB diidropiridinici (DHP) ha anche dimostrato di essere sicura in pazienti con HF e disfunzione sistolica ventricolare sinistra (LVSD). Purtroppo, non ci sono dati significativi per quanto riguarda la gamma di frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media o conservata dei pazienti con HF (LVEF 40-49% e >50%). Nessun trattamento ha ancora dimostrato, in modo convincente, di ridurre la morbilità o la mortalità. Quindi, in questi pazienti possiamo usare farmaci antianginosi che hanno anche effetti benefici sulle loro comorbidità.

Angina stabile e fibrillazione atriale

La fibrillazione atriale può aggravare i sintomi dell’angina poiché aumenta la frequenza cardiaca e quindi il consumo di ossigeno del miocardio. Quindi, nei pazienti con angina stabile e fibrillazione atriale, dovrebbero essere preferiti i farmaci antianginosi che abbassano la frequenza cardiaca, come i beta-bloccanti e i CCB non-DHP. Questi farmaci sono utili non solo per il controllo acuto della frequenza cardiaca, ma anche per il controllo a lungo termine. Gli agenti che abbassano la frequenza cardiaca con effetti antianginosi come l’ivabradina non sono consigliati, poiché questo farmaco è inefficace nella FA. Inoltre, l’ivabradina nello studio SIGNIFY ha aumentato l’incidenza di fibrillazione atriale rispetto al placebo (5,3% vs. 3,8%, p<0,001) , mentre una meta-analisi di 21.571 pazienti che ha valutato i dati di 11 studi con ivabradina ha mostrato che il trattamento con questo agente è stato associato ad un aumento del rischio relativo di FA di 1,15 (95% CI: 1,07-1,24, p=0,0027) . La ranolazina sembra sopprimere la fibrillazione atriale e le aritmie sopraventricolari in generale. In uno studio retrospettivo che ha arruolato 393 pazienti sottoposti a CABG, la ranolazina (1.500 mg preoperatoriamente seguita da 1.000 mg due volte al giorno per 10-14 giorni) è stata superiore all’amiodarone (400 mg preoperatoriamente seguito da 200 mg due volte al giorno per 10-14 giorni) per la prevenzione della fibrillazione atriale dopo CABG (17,5% contro 26,5%, p=0,035). Inoltre, in uno studio di fase 2 che ha valutato gli effetti della ranolazina e del dronedarone da soli o in combinazione in pazienti con fibrillazione atriale parossistica, la combinazione di ranolazina 750 mg b.i.d e basse dosi di dronedarone 225 mg b.i.d ha portato a riduzioni significative degli eventi di fibrillazione atriale rispetto al placebo.

Combinazioni possibili di farmaci antianginosi

Di solito, i pazienti con angina stabile hanno bisogno di più di un farmaco per sopprimere i sintomi dell’angina. Quindi, nella maggior parte degli studi, vari farmaci antianginosi sono stati somministrati in aggiunta ad altri farmaci antianginosi. Tuttavia, non tutti i farmaci antianginosi possono essere combinati. La combinazione di ivabradina, ranolazina e nicorandil non è raccomandata a causa del profilo di sicurezza sconosciuto. In effetti, non ci sono studi, o pochissimi studi con piccole dimensioni del campione, che affrontano questo problema. Inoltre, dopo i risultati dello studio SIGNIFY, la co-somministrazione di ivabradina con CCB non-DHP è controindicata poiché ha portato a una riduzione significativa dell’HR. Infatti, il verapamil o il diltiazem sono moderati inibitori del CYP3A4 e l’ivabradina è metabolizzata dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 sono soggetti a interazioni con l’ivabradina e ne influenzano il metabolismo e la farmacocinetica in misura clinicamente significativa.

Conclusioni

I pazienti con angina stabile hanno solitamente diverse comorbidità. Un trattamento individualizzato che tenga conto delle diverse condizioni e comorbidità dovrebbe essere proposto, poiché tutti i farmaci antianginosi hanno più o meno lo stesso livello di efficacia e non c’è un beneficio misurabile in termini di sopravvivenza.