Asterixis (Flapping Tremors) come risultato di una complessa interazione tra psicofarmaci

Al direttore: L’asterixis (tremori fluttuanti) è un importante segno clinico. Non è patognomonico di alcuna condizione, ma dà un indizio di gravi processi patologici sottostanti. Alcuni farmaci psicotropi sono anche noti per causare asterixis, soprattutto quando usato in combinazione. Qui, riportiamo un paziente che ha sviluppato asterixis su una combinazione di agenti psicotropi: clozapina, valproato di sodio e risperidone. L’asterixis (flapping tremors) è un disturbo motorio caratterizzato da intermittenti cadute di una postura assunta, come risultato dell’intermittenza della contrazione sostenuta di gruppi di muscoli. È stato descritto per la prima volta da Adams e Foley nel 1949; di solito si manifesta come un tremore bilaterale a livello del polso, delle articolazioni metacarpo-falangee e dell’anca. Può anche essere visto nella lingua, nel piede e in qualsiasi muscolo scheletrico. Ad eccezione dei muscoli facciali, i tremori si verificano in modo asincrono su entrambi i lati del corpo.1 L’esatto meccanismo con cui si verifica l’asterixis rimane sconosciuto. Una delle principali teorie suggerisce l’interruzione della via della postura nella formazione reticolare rostrale e un’anomala propriocezione articolare. La caduta della postura è stata definita “clono negativo” perché, durante la contrazione muscolare tonica (cioè la postura), un breve periodo di silenzio EMG precede il tremore. In sostanza, il paziente lotta per mantenere la postura mentre il controllo della postura scompare ripetutamente.2 È meglio dimostrato estendendo la mano e dorsiflettendo la mano. Cause comuni di asterixis sono l’encefalopatia epatica, l’insufficienza renale, l’encefalopatia metabolica, la tossicità da CO2 e la malattia di Wilson. Alcuni psicofarmaci sono anche associati all’asterixis e, il più delle volte, è la combinazione di psicofarmaci che può portare all’asterixis. Qui riportiamo un paziente che ha sviluppato asterixis su una combinazione di agenti psicotropi: clozapina, valproato di sodio e risperidone.

Rapporto del caso

Una donna di 35 anni, sposata, proveniente da una famiglia della classe media, ha riferito di allucinazioni uditive in terza persona, fenomeni di alienazione del pensiero e deliri bizzarri negli ultimi 2 mesi e ha ricevuto la diagnosi di schizofrenia paranoide. Inizialmente, una prova equa di compresse di olanzapina fino a 30 mg/giorno e di trifluperazina fino a 20 mg/giorno sono state somministrate per 8 settimane ciascuna, ottenendo pochi miglioramenti. Più tardi, è stata iniziata con clozapina compresse 25 mg/giorno, ed è stata lentamente titolata a 400 mg/giorno in un periodo di 2 mesi. Il miglioramento clinico dei sintomi è stato notato a quella dose. Ha sviluppato un episodio di crisi tonico-cloniche generalizzate entro un mese dall’inizio delle compresse di clozapina 400 mg/giorno. La dose di clozapina fu ridotta a 200 mg/giorno. Poco dopo è stato fatto un EEG, che ha rivelato una lieve anomalia, con un rallentamento diffuso delle onde, per il quale il neurofisico ha iniziato a somministrare valproato di sodio 1.000 mg/giorno. Poiché dopo un mese ha mostrato un peggioramento dei sintomi psicotici, il risperidone compresse 4 mg/giorno è stato iniziato contemporaneamente come agente aumentante. Entro 2 settimane dall’inizio del farmaco, ha sviluppato asterixis, con caduta di oggetti, che aumentava gradualmente di intensità, indipendentemente dallo stimolo emotivo. L’esame fisico generale e gli esami sistemici non hanno rivelato alcuna anomalia. Le indagini per la funzione epatica, renale e gli elettroliti del siero erano entro i limiti normali. La TAC del cervello non ha rivelato alcuna anomalia. Tre mesi dopo, l’EEG è stato ripetuto e non ha mostrato alcuna anomalia, e il valproato di sodio è stato ridotto. Contemporaneamente, il risperidone è stato ridotto, in considerazione dell’asterixis. Più tardi, poiché il paziente ha avuto un peggioramento dei sintomi psicotici, il risperidone 4 mg/giorno da solo è stato reintrodotto, insieme a clozapina compresse 200 mg/giorno. Questa volta, l’asterixis non è stata vista, anche dopo 6 settimane di osservazione. Dal caso di cui sopra, è chiaro che l’asterixis si è verificata solo quando il paziente assumeva tutti e tre i farmaci: clozapina, valproato di sodio e risperidone.

Discussione

Ci sono rapporti che l’asterixis è una complicazione della clozapina, specialmente quando è usata in combinazione con altri farmaci psicotropi, come il litio e la carbamazepina. Uno studio su 10 pazienti, la maggior parte con disturbi dello spettro affettivo in trattamento con una terapia combinata in cui i farmaci più spesso utilizzati erano clozapina (otto casi), litio (sette casi) e carbamazepina (sette casi); ma non c’erano né disturbi metabolici né lesioni cerebrali strutturali che potrebbero spiegare la comparsa di asterixis. I dosaggi erano moderati, e i livelli sierici erano entro i limiti terapeutici nella maggior parte dei casi. Il sintomo sembrava essere stato causato da un’interazione di farmaci, piuttosto che da un singolo agente.3 Un rapporto simile di asterixis è stato notato con la combinazione di litio, clozapina e zuclopenthixol.4 L’asterixis si verifica raramente con il valproato di sodio. Un rapporto di studio su due pazienti con asterixis che stavano assumendo valproato di sodio aveva livelli sierici entro il range terapeutico. Nessuno dei due pazienti aveva prove cliniche o di laboratorio di epatotossicità. L’asterixis sembra essere dovuta a un effetto centrale del farmaco non correlato all’epatotossicità o alla sedazione.5 L’effetto collaterale più comune del valproato di sodio è il tremore legato alla dose, che si verifica in un quarto dei pazienti trattati cronicamente. Meno spesso, sono stati riportati asterixis, corea, perdita uditiva neurosensoriale ed encefalopatia.6 Desarkar et al.7 hanno descritto un caso di cataplessia con una combinazione di clozapina e valproato. In risposta a questo caso, Butler et al.8 hanno sostenuto che potrebbe trattarsi di mioclono negativo, piuttosto che di cataplessia. La cataplessia è specifica della narcolessia ed è caratterizzata da un improvviso calo del tono muscolare, innescato da fattori emotivi. L’asterixis è anche una potenziale spiegazione per il paziente di Desarkar et al. il cui valproato, da solo o in combinazione con la clozapina, potrebbe aver contribuito ad una sottile encefalopatia tossico-metabolica.8 Nel nostro caso, l’asterixis non è stata osservata quando la clozapina è stata usata da sola, anche a 400 mg/giorno. È comparsa entro 2 settimane dall’inizio del trattamento con risperidone (4 mg/giorno), con una combinazione di clozapina 200 mg/giorno e valproato di sodio 1.000 mg/giorno. L’asterixis non è stata osservata quando il trattamento con risperidone da solo è stato reiniziato allo stesso dosaggio a causa del peggioramento dei sintomi psicotici. In assenza di qualsiasi anomalia metabolica identificabile e di anomalie strutturali nel cervello, è probabile che ci fosse qualche altra interazione farmacologica, sconosciuta, da cui l’asterixis potrebbe essere stato causato. Questa osservazione è in linea con i rapporti precedenti che le combinazioni di farmaci psicotropi e clozapina sono frequentemente coinvolti nell’eziologia dell’asterixis. L’asterixis è un segno clinico importante e un indizio prezioso per gravi processi patologici sottostanti. Non è patognomonico di nessuna condizione, e quindi deve essere considerato un elenco di possibili diagnosi differenziali su misura per la presentazione clinica del paziente. Il trattamento dell’asterixis è il trattamento della condizione sottostante. L’asterixis è un marcatore prognostico della gravità della malattia sottostante in alcune condizioni, e la sua causa dovrebbe quindi essere meticolosamente ricercata. L’individuazione precoce dell’asterixis può aiutare ad iniziare un trattamento efficace che può contribuire ad evitare complicazioni in questi pazienti.9 In conclusione, è necessaria un’attenta osservazione dei pazienti che assumono combinazioni di agenti psicotropi. La combinazione di clozapina, valproato di sodio e risperidone può raramente causare asterixis a causa di una complessa interazione farmacologica sconosciuta.