CADASIL
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) è una malattia ereditaria autosomica dominante che colpisce tutte le piccole arterie cerebrali. Provoca infarti sottocorticali e danni alla materia bianca (leucoencefalopatia) ed è dovuta a varie mutazioni del gene Notch3 situato sul cromosoma 19.
Epidemiologia
Descritta inizialmente in Europa, la malattia è stata ora osservata in famiglie con background etnici molto diversi, in tutti i continenti. Attualmente, ci sono più di quattrocento famiglie in Europa. Non esiste ancora un vero studio epidemiologico della CADASIL in Francia. Gli autori di uno studio realizzato nell’ovest della Scozia nel 2002 hanno elencato 22 pazienti con CADASIL di sette famiglie su una popolazione di 1.418.990. Considerando i parenti di questi pazienti, che rischiano di essere portatori del gene mutato, i ricercatori hanno stimato la prevalenza a 4,15/100.000 abitanti. Tuttavia, è probabile che la frequenza della malattia sia ancora sottostimata.
Descrizione clinica
I segni clinici iniziali, che si osservano nel 20-30% dei pazienti, sono l’insorgenza dell’emicrania con aura che inizia tra i 20 e i 40 anni. Gli infarti cerebrali (ictus ischemici) si osservano nel 70-80% dei pazienti con insorgenza solitamente intorno ai 50 anni. Ci sono anche disturbi cognitivi (difficoltà di concentrazione e attenzione, perdita di memoria), in misura maggiore o minore. Queste difficoltà si verificano molto presto nello sviluppo della malattia, ma non diventano significative fino ai 50-60 anni. Queste difficoltà cognitive possono portare a un cambiamento nella vita sociale e, infine, a una demenza quasi costante nella fase terminale della malattia, combinata con difficoltà di deambulazione e di equilibrio. Nel 10% al 20% dei casi, ci sono anche disturbi psichiatrici e, nel 5% al 10% dei pazienti, ci sono crisi epilettiche.
Le emicranie con aura (cioè le emicranie accompagnate da segni neurologici) sono riportate da un paziente su quattro La frequenza delle emicranie è estremamente variabile, da due volte a settimana a una ogni 3 o 4 anni. I sintomi dell’aura sono, in ordine di frequenza, visivi, sensoriali, afasici o motori. L’aura visiva si manifesta in varie forme, più frequentemente come scotoma scintillante e meno spesso come offuscamento della vista o come emianopsia laterale omonima. I disturbi del linguaggio durante gli attacchi di emicrania con aura possono spesso essere riassunti come difficoltà ad esprimersi, con una ridotta fluidità verbale.
Più della metà dei pazienti soffre di emicrania con aura atipica, cioè emicrania ad insorgenza improvvisa con aura, � basilare � emicrania o � emiplegica � emicrania. In alcuni casi, le emicranie possono essere estremamente gravi, come quelle osservate nell’emicrania emiplegica familiare. Producono episodi di confusione, mancanza di vigilanza, coma e ipertermia (eventualmente della durata di diverse ore o di diversi giorni).
Circa il 70% – 85% dei pazienti riferisce il verificarsi di un evento ischemico che può essere un deficit neurologico di insorgenza improvvisa che si risolve in meno di 24 ore (TIA attacco ischemico transitorio) o un deficit neurologico permanente. Nella maggior parte dei casi questi segni indicano un ictus minore che si traduce in segni tradizionali (sindrome lacunare causata dall’occlusione di una piccola arteria: deficit sensoriale puro, deficit motorio puro, o deficit sensomotorio di un lato del corpo o ermiparesi atassica). Questi infarti cerebrali possono verificarsi in assenza di uno dei soliti fattori di rischio vascolare (ipertensione arteriosa, diabete o ipercolesterolemia).
I disturbi dell’umore si osservano in un paziente su cinque. Possono essere precoci (fino al 10% dei pazienti), a volte inuagurali e portare a un errore o a un ritardo nella diagnosi. Alcuni pazienti descrivono sintomi di depressione grave che suggeriscono melanconia, alternati, in alcuni casi, a episodi di mania (questo può portare alla diagnosi presuntiva di disturbo bipolare). L’apatia (perdita di motivazione) è un segno frequente della malattia, a seconda della localizzazione delle lesioni cerebrali. Non è sempre secondaria alla depressione.
I disturbi cognitivi (difficoltà delle funzioni esecutive, dell’attenzione e della memoria) sono estremamente frequenti ma di gravità variabile nel corso della malattia. L’alterazione delle funzioni esecutive (pianificazione, anticipazione, adattamento, autocorrezione e flessibilità mentale) è il primo sintomo più frequentemente osservato e può essere quasi impercettibile per molti anni. Il danno alle funzioni esecutive è frequentemente associato a disturbi dell’attenzione e della concentrazione. Gradualmente, con l’età, il declino diventa più acuto con la comparsa di apatia, spesso la caratteristica più osservabile, e carenze nelle funzioni motorie (compiti come il disegno o la scrittura fatti usando risorse esterne), suggestivi di un danno cerebrale diffuso. Tuttavia, molto raramente c’è una grave afasia (difficoltà di linguaggio), aprassia (difficoltà di comportamento volontario) o agnosia (difficoltà di riconoscimento di oggetti, persone o luoghi con difficoltà visive), tutte caratteristiche frequentemente osservate nella malattia di Alzheimer. La memoria semantica (legata alla conoscenza) e il riconoscimento sono spesso mantenuti. Il declino cognitivo appare comunemente in modo graduale, spesso in assenza di eventi ischemici. Questa evoluzione può quindi suggerire una malattia degenerativa. A volte, il paziente peggiora improvvisamente, a tappe.
La demenza (difficoltà cognitive che influenzano la vita quotidiana del paziente e portano a una perdita di indipendenza) si osserva in un terzo dei pazienti, soprattutto dopo i 60 anni. La sua frequenza aumenta con l’età e circa il 60% dei pazienti oltre i 60 anni ha la demenza. È spesso associata ad altri segni della gravità della malattia, come la difficoltà a camminare, l’incontinenza urinaria e, a volte, una pseudo paralisi bulbare (deglutizione difficile, risata o pianto spasmodico).
Corso clinico e prognosi
La progressione tipica della malattia inizia con l’insorgenza dell’emicrania con aura quando il paziente ha 30 anni, seguita da eventi cerebrali ischemici transitori o costituiti un decennio dopo e la graduale comparsa di difficoltà cognitive, problemi di equilibrio e di deambulazione quando il paziente si avvicina ai sessant’anni. La perdita di indipendenza con handicap motori e cognitivi è frequente dopo i 60 anni (Figura 1)
Questo profilo non è costante a causa di una significativa variabilità nel corso della malattia, a volte tra più membri della stessa famiglia (cioè che hanno la stessa anomalia genetica). In alcuni casi, la malattia può produrre un handicap precoce all’età di 40 anni, mentre in altri casi, i primi segni della malattia possono non apparire fino all’età di 70 anni.
Figura1: Un riassunto della storia naturale della malattia
Diagnosi –
La risonanza magnetica (MRI) è essenziale per la diagnosi di questa malattia. I segnali anormali della risonanza magnetica (anomalie nella materia bianca del cervello) sono talvolta rilevati prima della comparsa dei primi sintomi della malattia. Queste anomalie appaiono tra i 20 e i 35 anni e possono quindi rimanere inconsistenti in questa fascia di età. D’altra parte, dopo i 35 anni, tutti i portatori del gene mutato hanno anomalie di risonanza magnetica suggestive della malattia, che abbiano o meno dei sintomi. La totale assenza di anomalie MRI dopo i 35 anni dovrebbe far dubitare della diagnosi.
Si possono osservare diversi tipi di anomalie (Figura 2).
Figura 2: Illustrazione delle anomalie MRI rilevate sulle seguenti sequenze: FLAIR (A), T1 (B) e gradient echo (C)
L’ipersegnale di materia bianca (A) è costante quando sono presenti sintomi importanti della malattia. Si osservano sulle sequenze pesate in T2 che mostrano estese aree iperintense nella materia bianca del cervello associate ad anomalie più focali nei nuclei grigi profondi, nel talamo e nel tronco cerebrale. L’estensione degli ipersegnali della materia bianca è variabile e aumenta con l’età. Nei pazienti sotto i 40 anni, le anomalie del segnale sono solitamente puntiformi o nodulari e sono distribuite simmetricamente. Gradualmente, con lo sviluppo della malattia, gli ipersegnali diventano confluenti e si estendono a tutta la materia bianca. La presenza di queste anomalie di segnale nei lobi temporali anteriori (più di 2 pazienti su 3) è molto importante dal punto di vista diagnostico per la loro grande specificità. Di solito non si vedono nelle malattie arteriose cerebrali causate da ipertensione o diabete.
Gli infarti lacunari (B) sono rilevati su immagini pesate in T1 sotto forma di zone limitate con segnale ipointenso. Sono puntiformi o più ampie a seconda della cavità che si forma come caratteristica secondaria dopo un infarto minore. Queste lesioni si osservano in circa due pazienti su tre con anomalie nella materia bianca del cervello. Sono presenti nella materia bianca, nei nuclei grigi profondi e nel tronco cerebrale. Il volume totale di queste lesioni è fortemente correlato alla gravità clinica della malattia.
I microbleeds (C) si vedono in un paziente su tre, in media, utilizzando sequenze di eco gradiente o (sequenze T2*) poiché sono molto sensibili all’accumulo di sottoprodotti dell’emoglobina nel tessuto cerebrale. Le emorragie di solito non producono alcun segno specifico ma la loro presenza sembra, nella maggior parte dei casi, essere associata a un maggiore danno alla parete vascolare e a una maggiore gravità della malattia.
Diagnosi
CADASIL è una malattia familiare ereditaria. La modalità di trasmissione è autosomica dominante (si trova con la stessa frequenza nei pazienti maschi e femmine, il 50% dei bambini nati da una persona con la malattia hanno l’anomalia genetica) (Figura 3).
Figura 3: Albero genealogico che mostra la trasmissione autosomica dominante e i risultati della risonanza magnetica.
La diagnosi dovrebbe essere discussa con i pazienti che hanno lesioni simmetriche nella materia bianca del cervello e una storia clinica di emicrania con aura, TIA o infarto cerebrale, alterazioni dell’umore o difficoltà cognitive di origine inspiegabile.
È essenziale interrogare i pazienti e cercare storie cliniche in altri membri della famiglia suggestive della malattia. Una storia di sclerosi multipla (una diagnosi errata di sclerosi multipla è talvolta fatta per pazienti giovani dopo un primo evento clinico), eventi vascolari cerebrali o demenza a insorgenza graduale con deficit motorio nei parenti dovrebbe indicare una storia familiare di malattia dei piccoli vasi cerebrali. Tuttavia, l’assenza totale di qualsiasi storia familiare non deve far scartare la diagnosi a causa della possibilità di una nuova mutazione nel gene responsabile, che provoca nuovi casi sporadici.
La presenza su una risonanza magnetica di un ipersegnale T2 o FLAIR, con distribuzione simmetrica nella materia bianca cerebrale, soprattutto nei lobi temporali anteriori, aumenta la probabilità di diagnosi (CADASIL) a causa della natura specifica di questi segni.
La ricerca di altre cause di danno alle piccole arterie cerebrali (esami del sangue standard, ricerca di una sindrome infiammatoria, ricerca di fattori di rischio vascolare con test per ipercolesterolemia, omocisteinemia o glucosio a digiuno, o indagini ecografiche delle arterie cervicali e intracraniche) è solitamente negativa.
Se c’è un forte sospetto della diagnosi, un’angiografia convenzionale dovrebbe essere evitata a causa del rischio di gravi sintomi neurologici (forte mal di testa, emicrania con aura marcata) che possono, in alcuni casi, essere gravi. Questo esame è di solito normale, anche se a volte può mostrare un restringimento delle piccole arterie. Una risonanza magnetica è preferibile se si cerca di indagare lo stato delle arterie medie e grandi.
Per confermare la diagnosi, il test genetico deve sempre essere effettuato. Il gene coinvolto è il gene Notch3, situato sul braccio corto del cromosoma 19. È composto da 33 esoni di cui 23 esoni (da 2 a 24) che codificano per motivi simili a EFG con sei residui di cisteina. Fino ad oggi, tutte le mutazioni responsabili della malattia sono state localizzate all’interno di questi esoni (esoni da 2 a 24). Le mutazioni sono altamente stereotipate e tutte portano all’aggiunta o alla perdita di una cisteina in uno dei motivi EGF-like. La presenza di una mutazione di questo tipo conferma la diagnosi della malattia al di là di ogni dubbio. Nella popolazione francese, la mutazione si trova negli esoni 3 o 4 del gene Notch3 nel 70% dei casi, mentre nel 90-95% dei casi, la mutazione si trova in uno dei seguenti 12 esoni: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 o 20. In assenza di una mutazione nota nella famiglia del paziente, gli esoni 3 e 4 (70% di sensibilità) vengono testati per primi, seguiti dagli esoni 2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 o 20 (95% di sensibilità). Se vi sono indicatori molto forti per la diagnosi (da qui l’importanza di inviare i dati clinici e la risonanza magnetica) e se l’analisi precedente è stata negativa, lo screening può essere esteso agli ultimi esoni mutati del gene in un numero molto piccolo di pazienti CADASIL. La sensibilità dello screening dei 23 esoni che codificano per le aree EGF nel gene Notch3 è stimata vicino al 100%.
La diagnosi può essere fatta raramente da una biopsia della pelle (punch biopsy) che mostra lo stato dei piccoli vasi. Ci sono due approcci possibili – uno studio dei vasi al microscopio elettronico che mostra l’accumulo caratteristico della malattia nella parete dei piccoli vasi, noto come GOM (materiale granulare osmiofilo), o uno studio con un anticorpo anti-Notch3 che, al microscopio, evidenzia l’accumulo della proteina Notch3 nella parete vascolare. Entrambi questi metodi sono altamente sensibili ma tecnicamente abbastanza difficili da utilizzare. Attualmente, questi test sono eseguiti sempre meno frequentemente perché i test molecolari sono diventati più facili.
La diagnosi genetica è possibile prima della comparsa dei sintomi della malattia, negli altri membri di una famiglia affetta. Tuttavia, il test genetico viene effettuato solo su soggetti sani, senza segni clinici della malattia, che non hanno avuto alcun test precedente, nell’ambito di una consultazione specialistica multidisciplinare. Dopo una valutazione neurologica (neurologo), una valutazione psicologica (colloquio con uno psicologo) e una consultazione genetica (genetista), la richiesta del paziente viene valutata congiuntamente da tutti i professionisti e viene suggerito un periodo di riflessione di alcune settimane prima di qualsiasi esame del sangue. Il paziente può chiedere di non essere informato dei risultati del test durante tutta la procedura, fino a quando i risultati finali sono pronti. Un follow-up clinico e psicologico è sempre proposto una volta che i risultati sono stati dati.
Attualmente non si effettuano test genetici su minori che non presentano sintomi.
Eziologia/patofisiologia
I sintomi della malattia sono prodotti principalmente dalle lesioni che si verificano nel cervello con il progredire della malattia. Le lesioni osservate nella materia bianca corrispondono alla demielinizzazione (perdita delle guaine mieliniche prodotte dagli oligodendrociti nella materia bianca) e alla perdita di assoni nei neuroni del cervello. Queste lesioni sono associate a infarti minori che si verificano principalmente in profondità nel cervello come risultato di un’interruzione del flusso di sangue in una zona fornita da una piccola arteria. Gli infarti possono lasciare una piccola cavità o un foro noto come lacuna. Tracce di piccole emorragie possono anche essere visibili in un terzo dei pazienti. Gli ultimi studi di imaging cerebrale mostrano che è soprattutto l’accumulo di infarti minori nel cervello che spiega la gravità della malattia durante la CADASIL.
Le lesioni nella materia bianca e gli infarti profondi sono dovuti a una riduzione della perfusione cerebrale. Una diminuzione del flusso sanguigno nel cervello è stata osservata all’interno della materia bianca e talvolta, in modo più diffuso, nel cervello dei pazienti. La riduzione permanente dell’apporto di sangue (e quindi dell’ossigeno fornito dai globuli rossi) sembrerebbe diventare più grave con il progredire della malattia e questo spiega il graduale accumulo di lesioni cerebrali e la crescente acutezza dei sintomi.
CADASIL è una malattia che colpisce principalmente le pareti delle piccole arterie (arteriole) del cervello e di altri organi. In molti casi, le pareti delle arterie si ispessiscono; in alcuni casi, diventano fibrose. Le cellule muscolari lisce nello strato centrale della parete del vaso (media) sono anormali o stanno gradualmente scomparendo. Intorno ad esse, c’è una sostanza granulare chiamata GOM (materiale osmiofilo granulare) che è tipica della malattia e visibile al microscopio elettronico. L’origine esatta dei depositi GOM è attualmente sconosciuta. Un lavoro recente ha dimostrato che una parte del gene Notch3, che è un recettore sulla superficie delle membrane delle cellule muscolari lisce, si accumula vicino al GOM nelle pareti dei vasi. Recenti ricerche in soggetti umani e topi con l’anomalia genetica hanno mostrato che la parete delle piccole arterie non si contrae o dilata normalmente. È possibile che il restringimento di alcuni vasi, oltre a questa reazione anomala, produca la perdita di perfusione osservata nei pazienti CADASIL.
Non sappiamo ancora perché le mutazioni nel gene Notch3, che portano a un’anomalia nel recettore Notch3 della cellula muscolare liscia del vaso sanguigno, portano anche a un accumulo di proteine, alla comparsa di GOM e alla degenerazione delle cellule muscolari lisce nella parete del vaso. Il ruolo importante svolto dal gene Notch3 nello sviluppo delle piccole arterie è stato comunque chiaramente dimostrato.
Trattamento
Non si conosce ad oggi un trattamento preventivo specifico per questa malattia nei pazienti CADASIL. A causa della comparsa di infarti cerebrali, l’aspirina è tradizionalmente usata come prevenzione secondaria, ma il beneficio di questo trattamento quando la malattia è già presente non è stato dimostrato. La possibile comparsa di emorragie intracraniche, anche se rara, suggerisce che l’uso di anticoagulanti sarebbe invece rischioso.
Per l’emicrania con aura, i vasocostrittori non sono raccomandati a causa del rischio teorico di una riduzione del flusso sanguigno cerebrale in pazienti in condizioni emodinamiche precarie con diminuzione del flusso sanguigno cerebrale. I FANS e gli analgesici sono quindi raccomandati come trattamento di prima linea dell’emicrania.
L’utilità degli inibitori dell’acetilcolinesterasi è stata recentemente valutata come mezzo per aiutare i pazienti con difficoltà cognitive. Questo studio non ha trovato alcun effetto significativo del donepezil sulla cognizione valutata dalla misura primaria di efficacia, ma sono stati notati miglioramenti su diverse misure della funzione esecutiva.
Tutti i trattamenti ipotensivi (neurolettici, anti-ipertensivi) devono essere usati con attenzione a causa del possibile rischio di una diminuzione del flusso sanguigno cerebrale in pazienti con ridotta perfusione cerebrale.
D’altra parte, la fisioterapia è essenziale e deve essere ampiamente prescritta quando sono presenti segni motori e difficoltà di deambulazione e di equilibrio, soprattutto dopo un ictus. La logopedia viene prescritta per migliorare le capacità di comunicazione e di linguaggio quando è necessario.
Il supporto psicologico è cruciale in ogni fase della malattia, sia per il paziente che per la famiglia e i badanti. Dovrebbe includere modi per affrontare le conseguenze psicologiche derivanti dal deficit neurologico, una valutazione dei disturbi psicologici direttamente legati alla malattia, modi per affrontare le conseguenze dell’handicap all’interno del nucleo familiare e consulenza psicologica a causa della natura familiare ed ereditaria della malattia.
Ricerca
Il lavoro di ricerca attuale copre due aree:
1) dal punto di vista clinico, c’è la necessità di definire tutti i parametri clinici e di risonanza magnetica necessari per impostare in futuro la sperimentazione terapeutica per una malattia rara che si sviluppa lentamente, nel corso di diversi decenni, e per ottenere una maggiore comprensione dei fattori prognostici e dei fattori che potrebbero spiegare i gradi variabili di gravità di questa malattia, 2) c’è bisogno di una ricerca sui meccanismi molecolari che portano dall’anomalia genetica nel gene Notch3 alle lesioni osservate nelle pareti dei vasi sanguigni. Questo viene fatto utilizzando modelli animali della malattia.