Introduzione
Il Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) è un sarcoma dei tessuti molli di grado basso o intermedio che ha origine nello strato dermico della pelle. Anche se storicamente è stato attribuito all’origine fibroblastica, si pensa ora che il DFSP abbia origine da cellule staminali mesenchimali secondo l’ipotesi attualmente dominante delle cellule staminali tumorali.1 Nel 1924, Darier e Ferrand descrissero per la prima volta l’entità del DFSP come un “dermatofibroma progressivo e ricorrente”, sottolineando la sua predilezione per le recidive locali.2 Il DFSP è un tumore localmente aggressivo e, nonostante condivida alcune caratteristiche istologiche con i tumori fibroistiocitici, tende a crescere in modo più infiltrante. Ricostruzioni tridimensionali del DFSP hanno dimostrato che il tumore può assumere forme irregolari ed estendersi in modo villoso o simile a un dito.3
Queste estensioni irregolari, simili a tentacoli, sono ritenute responsabili del comune dilemma clinico della recidiva locale dopo una resezione inadeguata.4
Epidemiologia
La FDFSP comprende circa lo 0,01% di tutti i tumori maligni e circa il 2-6% di tutti i sarcomi dei tessuti molli.5-6 L’incidenza stimata è da 0,8 a 5 casi per 1 milione di persone all’anno,7-11 il che significa circa 1.000 nuovi casi all’anno in America. L’incidenza tra i neri (6,5 per milione) è quasi il doppio di quella tra i bianchi (3,9 per milione).12 Colpisce più comunemente i pazienti tra i 20 e i 50 anni di età, anche se è stato descritto sia nei bambini che negli anziani.13 Il DFSP congenito è un’entità riconosciuta ma è estremamente raro.13-16
Caratteristiche cliniche
La DFSP di solito ha un lungo e lento decorso indolente, con i primi tumori che appaiono come aree indolori di ispessimento cutaneo (Figura 1). Possono avere una colorazione rosa, rosso scuro o anche bluastra, in particolare alla periferia. Con il tempo, si sviluppano in una massa nodulare più grande, e alla fine possono svilupparsi in una grande lesione fungosa (Figura 2). Quando crescono nello strato epidermico della pelle, possono alla fine ulcerarsi. A differenza dei tumori del tessuto sottocutaneo, il DFSP è aderente o intimo con la pelle sovrastante. In genere non è aderente alle strutture sottostanti, e la maggior parte dei tumori sono superficiali e di dimensioni inferiori a 5 cm al momento della diagnosi.17
La durata della crescita tumorale varia da mesi ad anni e può, in alcuni casi, estendersi per decenni. Il DFSP viene spesso scambiato per lipomi, cisti epidermiche profonde, cicatrici, cicatrici ipertrofiche, cheloidi, dermatofibromi, fascite nodulare e punture di insetti18 e una diagnosi tardiva non è rara. Il tronco è la localizzazione più comune (47%), seguito dall’arto inferiore (20%), dall’arto superiore (18%) e infine da testa e collo (14%).17
La FDFSP è un tumore maligno, ma metastatizza solo nell’1-4% dei casi.17 La metastasi è un esito clinico tardivo e si verifica tipicamente solo dopo diverse recidive locali.19
Diagnosi del DFSP
Anche se l’imaging di routine non è necessario, la risonanza magnetica (MRI) può essere utile per valutare l’estensione locale del tumore e può essere importante nella pianificazione preoperatoria per tumori più grandi. Come per molti altri tumori dei tessuti molli, le immagini pesate in T1 dimostrano caratteristiche di basso segnale mentre le immagini pesate in T2 mostrano un segnale più alto. Mentre la RM può delineare adeguatamente la massa del tumore, non definisce l’estensione microscopica del tumore. Inoltre, non definisce chiaramente le lesioni ricorrenti o l’infiltrazione laterale che è tipica di questa entità.20 Nei pazienti con DFSP prolungato o ricorrente o quando i cambiamenti sarcomatosi sono evidenti (DFSP-FS (vedi sotto)) una TC del torace dovrebbe essere ottenuta per valutare le metastasi polmonari.4 Una TC dell’area locale può essere utile se si sospetta un coinvolgimento osseo.4
La diagnosi viene fatta usando un ago centrale o una biopsia incisionale aperta. Mentre il ruolo dell’aspirazione con ago sottile è stabilito nei casi di malattia ricorrente, le biopsie iniziali dovrebbero essere campioni più grandi che dimostrano l’architettura istologica del tumore.21
Biopsia
Una biopsia con ago centrale (o core biopsy) comporta la rimozione di una quantità molto piccola di tumore e viene eseguita inserendo un ago cavo attraverso la pelle e nell’organo o anomalia da indagare. L’ago viene poi fatto avanzare all’interno degli strati cellulari per rimuovere un campione o un nucleo. Questa procedura richiede pochi minuti per essere eseguita e può essere intrapresa in un ambiente ambulatoriale.
Una biopsia incisionale rimuove solo una parte del tumore da far esaminare al patologo. Una biopsia incisionale è generalmente riservata ai tumori che sono più grandi e offre al patologo un campione più grande con cui lavorare. Questo tipo di biopsia ha un tasso di successo diagnostico leggermente più alto e viene solitamente eseguita in sala operatoria.
Una biopsia escissionale comporta la rimozione dell’intero tumore ed è tipicamente riservata a lesioni molto piccole in cui una biopsia incisionale o una biopsia con ago centrale non è pratica. Di solito viene eseguita nei casi in cui la rimozione dell’intera lesione insieme a un margine stretto di tessuto normale è facilmente realizzabile e tollerata dal paziente. Anche questo viene spesso eseguito in sala operatoria.
Stadiazione
Anche se l’American Joint Committee on cancer non ha stabilito un sistema specifico per la stadiazione del DFSP, esso viene spesso classificato secondo l’American Musculoskeletal Tumor Society Staging System che si basa sul grado tumorale e sulla compartimentazione.22 Un sistema pubblicato più di recente in accordo con le brevi linee guida tedesche per il DFSP distingue il tumore locale (grado I) dalla disseminazione linfonodale (grado II) e dalla malattia metastatica (grado III).23
Istopatologia
La DFSP ha un aspetto istologico caratteristico di cellule fusiformi monomorfe disposte in un modello storiforme o “a spirale” (Figura 3). Le lesioni precoci possono mostrare una “zona di Grenz”, che è una regione senza tumore che separa il tumore dall’epidermide. Varianti insolite di DFSP includono il tumore di Bednar che è denotato da cellule contenenti melanina,24 DFSP mixoide che contiene aree di mucina interstiziale, e il tipo atrofico.
Circa il 15% dei casi contiene una componente di sarcoma di alto grado. Questo è frequentemente, ma non esclusivamente, un fibrosarcoma e quindi viene solitamente indicato come DFSP-FS. La porzione di sarcoma di alto grado può essere di dimensioni variabili, a volte comprendendo la maggior parte della lesione DFSP sottostante. Anche nei casi che sviluppano una componente sarcomatosa di alto grado, la malattia metastatica è rara e la recidiva locale rimane la preoccupazione principale.
L’analisi immunoistochimica può essere utilizzata per aiutare la diagnosi. La colorazione per il CD34 è comunemente impiegata e la sensibilità è stata riportata tra l’84 e il 100% (Figura 4).25-27 La positività per il CD34 si perde all’interno delle aree di cambiamento sarcomatoso nei casi di DFSP-FS. Inoltre, la colorazione per lo ialuronato e la vimentina dovrebbe essere positiva nei DFSP, mentre la colorazione per CD44, fattore XIIIa e S100 dovrebbe essere negativa. L’apolipoproteina D è espressa nel DFSP e può essere utile per differenziare i tumori dall’istiocitoma fibroso maligno (DFSP tx c inibitore del recettore PDGF). Inoltre, il gene di fusione COL1A1/PDGFB può essere rilevato nel tessuto mediante FISH (ibridazione in situ a fluorescenza).28
Genetica
È dimostrato che i DFSP possono avere origine da cellule staminali mesenchimali cutanee che codificano per una proteina di superficie cellulare chiamata nestina.29 La nestina può anche essere utile per differenziare le DFSP dai dermatofibromi e può avere un’applicazione nella colorazione intraoperatoria nel contesto della chirurgia di Moh.
Più del 90% delle DFSP presentano un’anomalia citogenetica specifica, un cromosoma ad anello soprannumerario che combina i cromosomi 17 e 22 o una traslocazione cromosomica sbilanciata tra i cromosomi 17 e 22. È ormai evidente che i cromosomi ad anello sono l’anomalia più comune e la traslocazione si trova tipicamente solo nei DFSP pediatrici.1,4 Indipendentemente da ciò, il risultato è identico ed è definito dalla fusione del gene del fattore di crescita B derivato dalle piastrine (PDGFB; cromosoma 22) con il gene fortemente espresso del collagene 1 alfa 1 (COL1A1; cromosoma 17). Questo porta all’espressione upregolata dell’oncogene di fusione e del PDGFB completamente funzionale.30-32 Questo serve come un segnale di crescita autostimolante o autocrino, che a sua volta porta alla divisione cellulare incontrollata e alla tumorigenesi. Tuttavia, nell’8% dei casi di DFSP altrimenti confermati, la trascrizione di fusione di COL1A1 e PDGFB non viene identificata, suggerendo possibili geni aggiuntivi che possono essere coinvolti nella DFSP.4
Traslocazioni cromosomiche
Una traslocazione cromosomica è un riarrangiamento anomalo del DNA tra i cromosomi. Quando la traslocazione avviene tra due cromosomi non omologhi, si parla di traslocazione reciproca. Le traslocazioni reciproche sono di solito innocue nei portatori; tuttavia, c’è un aumento del rischio di aborti o di bambini con anomalie. Una traslocazione Robertsoniana coinvolge due cromosomi acrocentrici che si fondono vicino alla regione del centromero con perdita dei bracci corti. Il cariotipo risultante lascia solo 45 cromosomi poiché due cromosomi si sono fusi insieme. Come altre traslocazioni, i portatori di traslocazioni Robertsoniane sono fenotipicamente normali, ma c’è un rischio di gameti sbilanciati che portano ad aborti o prole anormale.
Trattamento del Dermatofibrosarcoma Protuberans
Il principale trattamento del DFSP è la chirurgia. A causa degli alti tassi di recidiva, le raccomandazioni storiche hanno cercato margini di 5 cm.33
Chi tratta il DFSP?
I dermatologi diagnosticano e trattano abitualmente le lesioni della pelle. La maggior parte dei casi di DFSP può essere adeguatamente trattata da un dermatologo in un ambiente ambulatoriale. Nei casi di DFSP molto grandi o avanzati, o quando sarà necessaria una chirurgia ricostruttiva importante, si raccomanda un approccio multidisciplinare. Questo coinvolge un oncologo, un dermatologo e un patologo. Nei casi che coinvolgono i tessuti profondi o le ossa, può essere necessaria la partecipazione di un chirurgo ortopedico specializzato in chirurgia tumorale. Nei casi in cui sarà necessaria un’ampia ricostruzione chirurgica, può essere chiamato un chirurgo plastico.
Le recenti linee guida NCCN raccomandano margini da 2 a 4 cm utilizzando la gestione chirurgica convenzionale (Figure 5-7). Le recidive locali possono spesso essere salvate con un’ulteriore resezione, ma il rischio di morbilità locale e il rischio di metastasi aumentano entrambi. Occasionalmente, la malattia metastatica isolata può essere affrontata chirurgicamente.4
Con l’avvento della chirurgia Mohs, l’escissione completa con margini microscopici ha dato risultati eccellenti e offre il vantaggio di una minore morbilità chirurgica. In uno studio comparativo tra resezione ampia e chirurgia Mohs, la resezione ampia è stata associata ad un tasso di recidiva del 13%, mentre la chirurgia Mohs non ha avuto recidive a 5 anni.34 Si stanno accumulando prove che la chirurgia Mohs è la scelta chirurgica ottimale per la maggior parte delle lesioni DFSP, ad eccezione delle suddette DFSP grandi/avanzate che possono richiedere procedure chirurgiche e ricostruttive più estese.35,36
Chirurgia Mohs
La chirurgia Mohs, creata dal Dr. Fredrick E. Mohs, è una chirurgia controllata al microscopio che è altamente efficace per i comuni tipi di cancro della pelle. L’intervento prevede quattro fasi:
- Rimozione chirurgica del tessuto.
- Mappatura del pezzo di tessuto, congelamento e taglio del tessuto e colorazione con H&E o altre macchie.
- Ricostruzione del difetto chirurgico.
La procedura viene solitamente eseguita nell’ufficio di un medico sotto anestesia locale. Un piccolo bisturi viene utilizzato per tagliare intorno al tumore visibile. Viene utilizzato un margine chirurgico molto piccolo, di solito da 1 a 1,5 mm di “margine libero” o di pelle non coinvolta. Poiché la procedura Mohs è controllata al microscopio, fornisce una rimozione precisa del tumore, mentre il tessuto sano viene risparmiato.
La chemioterapia convenzionale sembra offrire poca utilità, tuttavia, il trattamento con la terapia molecolare mirata Imatinib, ha dato alcuni risultati limitati ma incoraggianti fino ad oggi.4 Imatinib mesilato è stato progettato come un inibitore della abl-chinasi per trattare la leucemia positiva al cromosoma Philadelphia (leucemia mieloide cronica). Imatinib inibisce altre due chinasi: c-KIT e PDGFR che spiegano la sua efficacia nella DFSP.28 L’applicazione di Imatinib alla DFSP è stata limitata ma incoraggiante. In una serie, 10 pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica hanno mostrato una risposta variabile al trattamento con Imatinib. Degna di nota è stata l’associazione dimostrata in un paziente tra la mancanza della traslocazione t(17,22) e la mancanza di risposta al trattamento con Imatinib.27 È ora raccomandato di eseguire l’analisi molecolare prima di iniziare il trattamento con Imatinib per assicurarsi che esista una mutazione t(17:22).37 Sono stati pubblicati ulteriori rapporti sull’uso di successo in casi di DFSP metastatica o non resecabile chirurgicamente. Una paziente con DFSP ricorrente della parte superiore della schiena e metastasi all’ascella e al polmone ha risposto bene dopo un mese di trattamento. A 3 mesi, il tumore è regredito notevolmente e la tomografia computerizzata ha mostrato una risoluzione quasi completa delle metastasi polmonari.38 Un paziente maschio con DFSP della coscia e malattia metastatica alla spina dorsale è stato trattato con Imatinib per 4 mesi e ha dimostrato di avere una riduzione del 75% delle dimensioni del tumore, permettendo la resezione chirurgica. Il tumore resecato non mostrava segni di malignità, dimostrando una risposta istopatologica completa al trattamento.39 Imatinib è approvato per il trattamento di pazienti adulti con DFSP non resecabile, ricorrente o metastatico che non sono idonei alla chirurgia. La risposta all’Imatinib sembra essere di breve durata e molti pazienti sviluppano resistenza attraverso meccanismi ancora sconosciuti. Ciononostante, il trattamento ha portato alla resecabilità di tumori che si pensava non fossero resecabili prima del trattamento a causa della vicinanza di strutture vitali adiacenti.28
La risposta di DFSP a Imatinib
L’efficacia di Imatinib nel trattamento di DFSP è probabilmente legata alla dipendenza del tumore da questo percorso con la traslocazione comune che guida l’espressione costitutiva del ligando PDGF. Questo è un esempio unico di un tumore che risponde a una terapia mirata specifica che non si basa sull’amplificazione genetica o sulla mutazione. La limitazione allo sviluppo clinico di imatinib per il trattamento del DFSP è che si tratta di un tumore benigno di grado intermedio in cui la resezione chirurgica completa evita la necessità di una terapia sistemica. Imatinib sarà probabilmente applicabile solo al sottogruppo di pazienti con malattia non resecabile, ricorrente o metastatica. Tuttavia, sono attualmente in corso studi di fase II sul trattamento del DFSP con Imatinib e, sebbene alcuni di essi siano stati recentemente completati, ad oggi sono disponibili solo risultati preliminari.40-42 Altri inibitori del recettore PDGF, tra cui sunitinib, pazopanib e sorafenib, sono attualmente in fase di valutazione.4,43
Numerosi studi hanno esaminato l’uso della radioterapia nel trattamento del DFSP e il DFSP è considerato un tumore radio-sensibile. Attualmente, ci sono pochi dati oggettivi a sostegno del suo uso di routine; tuttavia, l’applicazione di successo è stata riportata in alcune piccole serie. In uno studio, 10 pazienti con DFSP (uno dei quali era DFSP-FS) sono stati trattati con chirurgia e radioterapia post-operatoria. Al momento dell’ultimo follow-up (21-185 mesi) nove dei pazienti sono rimasti liberi da recidive. Il paziente con DFSP-FS ha avuto una recidiva locale e alla fine è morto di malattia.44 La radioterapia (RT) può essere usata per diminuire il rischio di recidiva locale quando la chirurgia e la RT sono combinate. Haas et. al. hanno studiato 21 pazienti trattati chirurgicamente, notando un controllo locale del 67% e in 17 pazienti trattati con terapia combinata (chirurgia e radioterapia) il controllo locale era dell’82%.45 In altre revisioni, si è concluso che la radioterapia adiuvante può essere considerata in pazienti in cui la chirurgia ripetuta può causare mutilazioni o compromissione funzionale.45-46
Prognosi
La prognosi generale del DFSP è eccellente. Il tasso complessivo di metastasi a distanza è solo del 5% e le metastasi regionali sono dell’1%.47 Storicamente, i tassi di recidiva sono stati alti, variando dall’11% al 53%, ma con l’avvento della chirurgia Mohs, i tassi sono diminuiti. Anche in caso di DFSP ricorrente, la chirurgia Mohs ha un tasso di guarigione del 98%.48
Le metastasi sono associate a una prognosi sfavorevole, con pochi pazienti che sopravvivono oltre i due anni. Con i primi risultati incoraggianti con l’uso dell’Imatinib, si potrebbe ottenere una prognosi migliore anche nei casi di malattia metastatica.