L’analisi basata su più piattaforme ha identificato quattro principali cluster di carcinoma a cellule renali papillare (RCC). Il cluster C1 era prevalentemente un RCC papillare di tipo 1 e fortemente associato al guadagno del cromosoma 7 e 17, alla mutazione MET e a una fase iniziale dello sviluppo del tumore. Il cluster C2a era prevalentemente un RCC papillare di tipo 2 allo stadio iniziale, mentre il cluster C2b consisteva esclusivamente di RCC papillari di tipo 2 e non classificati ed era associato a uno stadio tumorale più elevato e alla mutazione dei geni SETD2, PBRM1 e BAP1. Il cluster C2c consisteva esclusivamente di RCC papillari di tipo 2 e non classificati e dimostrava il fenotipo CpG island methylator (CIMP). La migliore sopravvivenza era associata ai cluster C1 e C2a, mentre i pazienti con tumori del cluster C2b avevano una sopravvivenza più scarsa. Il cluster C2c è stato associato alla peggiore sopravvivenza.
Il carcinoma a cellule renali (RCC), la forma più comune di cancro al rene negli adulti, non è una singola malattia ma piuttosto un insieme di diversi tipi di tumore guidati da cambiamenti genetici distinti che nascono nello stesso tessuto. Il RCC papillare rappresenta il 15-20% delle diagnosi di RCC e può manifestarsi come un tumore aggressivo e solitario o come tumori multipli a crescita lenta.
Lo stesso RCC papillare ha due sottotipi principali, tipo 1 e tipo 2, che si distinguono istologicamente. Attualmente si sa poco sulle basi genetiche del RCC papillare non ereditario e i pazienti vengono trattati semplicemente in base allo stadio della malattia. Se presa in tempo, la malattia può solitamente essere curata chirurgicamente. Tuttavia, non ci sono forme efficaci di trattamento per la malattia avanzata. Per fornire una visione di questo complesso tipo di tumore renale, W. Marston Linehan, M.D., capo della branca di oncologia urologica del CCR, e numerosi colleghi del Cancer Genome Atlas Research Network hanno eseguito un’ampia analisi genomica di 161 tumori RCC papillari in uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine nel novembre 2015.
In base all’istologia del tumore, i ricercatori hanno identificato 75 tumori di tipo 1, 60 tumori di tipo 2 e 26 tumori che non potevano essere classificati come tipo 1 o tipo 2. La maggior parte dei tumori di tipo 1 erano localizzati (stadio I), mentre i tumori di tipo 2 erano più frequentemente avanzati o metastatici (stadio III o IV), un risultato coerente con studi precedenti. L’analisi delle alterazioni cromosomiche ha rivelato tre sottogruppi.
Un gruppo, composto principalmente da tumori di tipo 1 e altri di basso grado, ha mostrato guadagni cromosomici, in particolare dei cromosomi 7 e 17. Gli altri due gruppi comprendevano prevalentemente tumori di tipo 2. Uno ha mostrato pochi cambiamenti nel numero di copie del genoma, mentre l’altro ha avuto perdite cromosomiche multiple ed è stato associato a una sopravvivenza più povera dei pazienti.
I ricercatori hanno poi sequenziato le regioni espresse dei genomi in 157 dei tumori per identificare potenziali mutazioni. I geni significativamente mutati includevano MET, SETD2, NF2, KDM6A e SMARCB1, che erano alterati nel 24% dei tumori. La valutazione dei geni precedentemente associati al cancro ha rivelato sei ulteriori geni significativamente mutati, FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 e TP53, che ha aumentato il numero di tumori con alterazioni al 36%. Molti dei geni identificati sono componenti di ben noti percorsi associati al cancro, tra cui la via di segnalazione Hippo, il complesso SWI/SNF e complessi di modifica della cromatina, e sono stati mutati in entrambi i tumori di tipo 1 e tipo 2. Hanno anche identificato fusioni di geni che coinvolgono TFE3 e TFEB, che sono stati precedentemente associati al RCC papillare.
Quando hanno esaminato i cambiamenti secondo il sottotipo di RCC papillare, gli scienziati hanno trovato diverse alterazioni che erano specifiche per ciascuno. Per esempio, la maggior parte delle mutazioni MET sono state identificate nei tumori di tipo 1. Questo includeva l’espressione di un trascritto MET RNA alternativo che può risultare in un’attivazione ligando-indipendente di MET. Al contrario, le alterazioni in CDKN2A, dovute alla perdita del cromosoma 9p21, così come le mutazioni in SETD2, BAP1 e PBRM1 sono state associate ai tumori di tipo 2. I ricercatori hanno anche identificato numerosi loci con metilazione del DNA somaticamente aumentata in nove tumori che non erano metilati nel tessuto sano abbinato, che si sono riferiti a un fenotipo CpG Island Methylator (CIMP). Otto di questi tumori erano di tipo 2 e i pazienti con tumori associati a CIMP erano più giovani alla diagnosi e avevano una probabilità significativamente più bassa di sopravvivenza.
Combinando le analisi dei cambiamenti del numero di copie, la metilazione del DNA, i livelli di RNA messaggero e microRNA e l’espressione proteica, i ricercatori hanno identificato quattro cluster tumorali. Il cluster C1 era arricchito di tumori di tipo 1 ed era associato a un guadagno del cromosoma 7, a una mutazione MET e a una fase iniziale dello sviluppo del tumore. Il cluster C2a era prevalentemente di tipo 2, ma era anche associato a una fase iniziale di sviluppo del tumore e a un modello di metilazione del DNA, chiamato cluster 2. Il cluster tumorale C2b consisteva esclusivamente di RCC papillari di tipo 2 e non classificati ed era associato a uno sviluppo tumorale avanzato, alla mutazione di SETD2 e a un secondo modello di metilazione, il cluster 1. Infine, i RCC papillari associati a CIMP costituivano il cluster C2c. Una caratteristica distintiva dei tumori di tipo 2 che è emersa dall’analisi combinata è l’aumento dell’espressione del percorso NRF2-antioxidant response element (ARE), esemplificato dall’espressione del noto gene NRF2-ARE NQO1. L’espressione di NQO1 era più bassa nei tumori del cluster C1, intermedia nei tumori del cluster C2a e C2b, e più alta nei tumori del cluster C2c. È interessante notare che l’aumento dell’espressione di NQO1 era associato a una minore sopravvivenza.
Gli scienziati hanno notato che alcuni tumori mancavano di mutazioni evidenti che guidano il cancro. La valutazione manuale ha rivelato mutazioni in geni noti associati al cancro, tra cui PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2 e le famiglie MLL e ARID, nel 27% dei tumori. La maggior parte dei restanti 37 tumori erano di tipo 1 e hanno mostrato un guadagno del cromosoma 7, che è osservato in un certo numero di altri tipi di tumore, e potrebbe essere un evento trainante, dal momento che è associato ad una maggiore espressione MET. Tuttavia, ulteriori geni sul cromosoma 7, tra cui EGFR, impediscono l’identificazione definitiva del gene driver specifico in questi tumori.
Insieme, le analisi effettuate dai ricercatori hanno rivelato che il RCC papillare di tipo 1 e di tipo 2 sono due malattie distinte e che il tipo 2 può essere ulteriormente stratificato in tre sottogruppi. Questa migliore classificazione del RCC papillare può portare allo sviluppo di terapie più specifiche e mirate, nonché a una migliore gestione della malattia e alla progettazione di studi clinici.
Risorse correlate:
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