Diagnosi e classificazione del diabete mellito

CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO E DI ALTRE CATEGORIE DI REGOLAZIONE DEL GLUCOSIO

Assegnare un tipo di diabete a un individuo dipende spesso dalle circostanze presenti al momento della diagnosi, e molti individui diabetici non rientrano facilmente in una singola classe. Per esempio, una persona con diabete mellito gestazionale (GDM) può continuare ad essere iperglicemica dopo il parto e può essere determinata ad avere, infatti, il diabete di tipo 2. In alternativa, una persona che acquisisce il diabete a causa di grandi dosi di steroidi esogeni può diventare normoglicemica una volta che i glucocorticoidi sono interrotti, ma poi può sviluppare il diabete molti anni dopo dopo dopo episodi ricorrenti di pancreatite. Un altro esempio sarebbe una persona trattata con tiazidi che sviluppa il diabete anni dopo. Poiché i tiazidi di per sé raramente causano grave iperglicemia, tali individui hanno probabilmente il diabete di tipo 2 che è esacerbato dal farmaco. Quindi, per il clinico e il paziente, è meno importante etichettare il tipo particolare di diabete che capire la patogenesi dell’iperglicemia e trattarla efficacemente.

Diabete di tipo 1 (distruzione delle cellule β, che di solito porta a una carenza assoluta di insulina)

Diabete immunomediato.

Questa forma di diabete, che rappresenta solo il 5-10% delle persone affette da diabete, precedentemente racchiusa nei termini diabete insulino-dipendente, diabete di tipo I o diabete giovanile, risulta da una distruzione autoimmune cellulo-mediata delle cellule β del pancreas. I marcatori della distruzione immunitaria delle cellule β includono autoanticorpi delle cellule dell’isolotto, autoanticorpi contro l’insulina, autoanticorpi contro la decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD65), e autoanticorpi contro le fosfatasi tirosiniche IA-2 e IA-2β. Uno e solitamente più di questi autoanticorpi sono presenti nell’85-90% degli individui quando viene inizialmente rilevata l’iperglicemia a digiuno. Inoltre, la malattia ha forti associazioni HLA, con linkage ai geni DQA e DQB, ed è influenzata dai geni DRB. Questi alleli HLA-DR/DQ possono essere predisponenti o protettivi.

In questa forma di diabete, il tasso di distruzione delle cellule β è molto variabile, essendo rapido in alcuni individui (soprattutto neonati e bambini) e lento in altri (soprattutto adulti). Alcuni pazienti, in particolare bambini e adolescenti, possono presentare una chetoacidosi come prima manifestazione della malattia. Altri hanno una modesta iperglicemia a digiuno che può trasformarsi rapidamente in iperglicemia grave e/o chetoacidosi in presenza di infezioni o altri stress. Altri ancora, in particolare gli adulti, possono mantenere una funzione β-cellulare residua sufficiente a prevenire la chetoacidosi per molti anni; tali individui alla fine diventano dipendenti dall’insulina per la sopravvivenza e sono a rischio di chetoacidosi. In quest’ultima fase della malattia, c’è poca o nessuna secrezione di insulina, come manifestato da livelli bassi o non rilevabili di C-peptide plasmatico. Il diabete immunomediato si presenta comunemente nell’infanzia e nell’adolescenza, ma può verificarsi a qualsiasi età, anche nell’ottava e nona decade di vita.

La distruzione autoimmune delle β-cellule ha molteplici predisposizioni genetiche ed è anche legata a fattori ambientali che sono ancora poco definiti. Anche se i pazienti sono raramente obesi quando presentano questo tipo di diabete, la presenza di obesità non è incompatibile con la diagnosi. Questi pazienti sono anche inclini ad altri disturbi autoimmuni come il morbo di Graves, la tiroidite di Hashimoto, il morbo di Addison, la vitiligine, la sprue celiaca, l’epatite autoimmune, la miastenia gravis e l’anemia perniciosa.

Diabete idiopatico.

Alcune forme di diabete di tipo 1 non hanno eziologie note. Alcuni di questi pazienti hanno insulinopenia permanente e sono inclini alla chetoacidosi, ma non hanno prove di autoimmunità. Sebbene solo una minoranza di pazienti con diabete di tipo 1 rientri in questa categoria, tra quelli che lo fanno, la maggior parte è di origine africana o asiatica. Gli individui con questa forma di diabete soffrono di chetoacidosi episodica e mostrano vari gradi di carenza di insulina tra gli episodi. Questa forma di diabete è fortemente ereditaria, manca l’evidenza immunologica dell’autoimmunità delle cellule β e non è associata all’HLA. Un requisito assoluto per la terapia insulinica sostitutiva nei pazienti affetti può andare e venire.

Diabete di tipo 2 (da prevalentemente insulino-resistenza con relativo deficit di insulina a prevalentemente un difetto di secrezione dell’insulina con insulino-resistenza)

Questa forma di diabete, che rappresenta il ∼90-95% delle persone con diabete, precedentemente indicato come diabete non insulino-dipendente, diabete di tipo II, o diabete da adulti, comprende individui che hanno resistenza all’insulina e di solito hanno una carenza relativa (piuttosto che assoluta) di insulina Almeno inizialmente, e spesso per tutta la vita, questi individui non hanno bisogno di un trattamento insulinico per sopravvivere. Ci sono probabilmente molte cause diverse di questa forma di diabete. Anche se le eziologie specifiche non sono note, la distruzione autoimmune delle β-cellule non si verifica, e i pazienti non hanno nessuna delle altre cause di diabete elencate sopra o sotto.

La maggior parte dei pazienti con questa forma di diabete sono obesi, e l’obesità stessa causa un certo grado di insulino-resistenza. I pazienti che non sono obesi secondo i criteri tradizionali del peso possono avere un’aumentata percentuale di grasso corporeo distribuito prevalentemente nella regione addominale. La chetoacidosi si verifica raramente spontaneamente in questo tipo di diabete; quando si vede, di solito si presenta in associazione con lo stress di un’altra malattia come l’infezione. Questa forma di diabete spesso non viene diagnosticata per molti anni perché l’iperglicemia si sviluppa gradualmente e nelle fasi iniziali spesso non è abbastanza grave perché il paziente noti uno dei sintomi classici del diabete. Ciononostante, questi pazienti sono a maggior rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari e microvascolari. Mentre i pazienti con questa forma di diabete possono avere livelli di insulina che appaiono normali o elevati, i più alti livelli di glucosio nel sangue in questi pazienti diabetici dovrebbero risultare in valori di insulina ancora più alti se la loro funzione β-cellulare fosse normale. Quindi, la secrezione di insulina è difettosa in questi pazienti e insufficiente a compensare l’insulino-resistenza. La resistenza all’insulina può migliorare con la riduzione del peso e/o il trattamento farmacologico dell’iperglicemia, ma raramente viene riportata alla normalità Il rischio di sviluppare questa forma di diabete aumenta con l’età, l’obesità e la mancanza di attività fisica. Si verifica più frequentemente nelle donne con precedente GDM e negli individui con ipertensione o dislipidemia, e la sua frequenza varia in diversi sottogruppi razziali/etnici. È spesso associato a una forte predisposizione genetica, più di quanto lo sia la forma autoimmune del diabete di tipo 1. Tuttavia, la genetica di questa forma di diabete è complessa e non chiaramente definita.

Altri tipi specifici di diabete

Difetti genetici della β-cellula.

Diverse forme di diabete sono associate a difetti monogenetici nella funzione della β-cellula. Queste forme di diabete sono frequentemente caratterizzate dall’insorgenza dell’iperglicemia in età precoce (generalmente prima dei 25 anni). Vengono chiamate diabete giovanile ad insorgenza matura (MODY) e sono caratterizzate da un’alterata secrezione di insulina con difetti minimi o nulli nell’azione dell’insulina. Sono ereditati in un modello autosomico dominante. Ad oggi sono state identificate anomalie in sei loci genetici su diversi cromosomi. La forma più comune è associata a mutazioni sul cromosoma 12 in un fattore di trascrizione epatico denominato fattore nucleare epatocitario (HNF)-1α. Una seconda forma è associata a mutazioni nel gene della glucochinasi sul cromosoma 7p e risulta in una molecola di glucochinasi difettosa. La glucochinasi converte il glucosio in glucosio-6-fosfato, il cui metabolismo, a sua volta, stimola la secrezione di insulina da parte della β-cellula. Così, la glucochinasi serve come “sensore di glucosio” per la β-cellula. A causa di difetti nel gene della glucochinasi, un aumento dei livelli plasmatici di glucosio è necessario per suscitare livelli normali di secrezione di insulina. Le forme meno comuni derivano da mutazioni in altri fattori di trascrizione, tra cui HNF-4α, HNF-1β, fattore promotore dell’insulina (IPF)-1, e NeuroD1.

Mutazioni puntiformi nel DNA mitocondriale sono state trovate per essere associate al diabete mellito e alla sordità La mutazione più comune si verifica in posizione 3243 nel gene della leucina tRNA, portando ad una transizione A-G. Una lesione identica si verifica nella sindrome MELAS (miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica e sindrome simil-ictus); tuttavia, il diabete non fa parte di questa sindrome, suggerendo diverse espressioni fenotipiche di questa lesione genetica.

Anomalie genetiche che risultano nell’incapacità di convertire la proinsulina in insulina sono state identificate in alcune famiglie, e tali tratti sono ereditati in un modello autosomico dominante. L’intolleranza al glucosio che ne risulta è lieve. Allo stesso modo, la produzione di molecole di insulina mutanti con conseguente compromissione del legame con il recettore è stata identificata in alcune famiglie ed è associata a un’ereditarietà autosomica e a un metabolismo del glucosio solo lievemente compromesso o addirittura normale.

Difetti genetici nell’azione dell’insulina.

Ci sono cause insolite di diabete che risultano da anomalie geneticamente determinate dell’azione dell’insulina. Le anomalie metaboliche associate a mutazioni del recettore dell’insulina possono variare da iperinsulinemia e modesta iperglicemia a diabete grave. Alcuni individui con queste mutazioni possono avere l’acanthosis nigricans. Le donne possono essere virilizzate e avere ovaie allargate e cistiche. In passato, questa sindrome è stata definita insulino-resistenza di tipo A. Il leprecaunismo e la sindrome di Rabson-Mendenhall sono due sindromi pediatriche che presentano mutazioni nel gene del recettore dell’insulina con conseguenti alterazioni della funzione del recettore dell’insulina ed estrema resistenza all’insulina. La prima ha tratti facciali caratteristici ed è solitamente fatale nell’infanzia, mentre la seconda è associata ad anomalie di denti e unghie e iperplasia della ghiandola pineale.

Le alterazioni della struttura e della funzione del recettore dell’insulina non possono essere dimostrate nei pazienti con diabete lipoatrofico insulino-resistente. Pertanto, si presume che la lesione o le lesioni debbano risiedere nelle vie di trasduzione del segnale postrecettore.

Malattie del pancreas esocrino.

Tutti i processi che danneggiano diffusamente il pancreas possono causare il diabete. I processi acquisiti includono pancreatite, trauma, infezione, pancreatectomia e carcinoma pancreatico. Con l’eccezione di quello causato dal cancro, il danno al pancreas deve essere esteso perché si verifichi il diabete; gli adrenocarcinomi che coinvolgono solo una piccola parte del pancreas sono stati associati al diabete. Questo implica un meccanismo diverso dalla semplice riduzione della massa delle cellule β. Se abbastanza estesa, la fibrosi cistica e l’emocromatosi danneggiano anche le β-cellule e compromettono la secrezione di insulina. La pancreatopatia fibrocalculosa può essere accompagnata da dolore addominale che si irradia alla schiena e da calcificazioni pancreatiche identificate all’esame radiografico. Fibrosi pancreatica e calcoli di calcio nei dotti esocrini sono stati trovati all’autopsia.

Endocrinopatie.

Alcuni ormoni (per esempio, ormone della crescita, cortisolo, glucagone, epinefrina) antagonizzano l’azione dell’insulina. Quantità eccessive di questi ormoni (ad esempio, acromegalia, sindrome di Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, rispettivamente) possono causare il diabete. Questo generalmente si verifica in individui con difetti preesistenti nella secrezione di insulina, e l’iperglicemia tipicamente si risolve quando l’eccesso ormonale è risolto.

Somatostatinoma- e aldosteronoma-indotta ipokalemia può causare il diabete, almeno in parte, inibendo la secrezione di insulina. L’iperglicemia generalmente si risolve dopo la rimozione del tumore.

Diabete indotto da farmaci o sostanze chimiche.

Molti farmaci possono compromettere la secrezione di insulina. Questi farmaci non possono causare il diabete da soli, ma possono precipitare il diabete in individui con resistenza all’insulina. In questi casi, la classificazione non è chiara perché la sequenza o l’importanza relativa della disfunzione delle cellule β e della resistenza all’insulina è sconosciuta. Alcune tossine come il Vacor (un veleno per topi) e la pentamidina per via endovenosa possono distruggere permanentemente le β-cellule pancreatiche. Tali reazioni farmacologiche sono fortunatamente rare. Ci sono anche molti farmaci e ormoni che possono compromettere l’azione dell’insulina. Alcuni esempi sono l’acido nicotinico e i glucocorticoidi. I pazienti che ricevono α-interferone sono stati segnalati per sviluppare il diabete associato agli anticorpi delle cellule delle isole e, in alcuni casi, una grave carenza di insulina. L’elenco riportato nella tabella 1 non è onnicomprensivo, ma riflette le forme di diabete più comunemente riconosciute indotte da farmaci, ormoni o tossine.

Infezioni.

Alcuni virus sono stati associati alla distruzione delle cellule β. Il diabete si verifica in pazienti con rosolia congenita, anche se la maggior parte di questi pazienti hanno HLA e marcatori immunitari caratteristici del diabete di tipo 1. Inoltre, il coxsackievirus B, il citomegalovirus, l’adenovirus e la parotite sono stati implicati nell’indurre alcuni casi della malattia.

Forme non comuni di diabete immunomediato.

In questa categoria, ci sono due condizioni note, e altre sono probabili. La sindrome dell’uomo rigido è un disordine autoimmune del sistema nervoso centrale caratterizzato da rigidità dei muscoli assiali con spasmi dolorosi. I pazienti di solito hanno titoli elevati di autoanticorpi GAD, e circa un terzo svilupperà il diabete.

Gli anticorpi anti-recettore dell’insulina possono causare il diabete legandosi al recettore dell’insulina, bloccando così il legame dell’insulina al suo recettore nei tessuti bersaglio. Tuttavia, in alcuni casi, questi anticorpi possono agire come un agonista dell’insulina dopo essersi legati al recettore e possono quindi causare ipoglicemia. Gli anticorpi anti-recettore dell’insulina si trovano occasionalmente in pazienti con lupus eritematoso sistemico e altre malattie autoimmuni. Come in altri stati di estrema resistenza all’insulina, i pazienti con anticorpi anti-recettore dell’insulina hanno spesso l’acanthosis nigricans. In passato, questa sindrome era chiamata insulino-resistenza di tipo B.

Altre sindromi genetiche talvolta associate al diabete.

Molte sindromi genetiche sono accompagnate da una maggiore incidenza di diabete mellito. Queste includono le anomalie cromosomiche della sindrome di Down, la sindrome di Klinefelter e la sindrome di Turner. La sindrome di Wolfram è un disordine autosomico recessivo caratterizzato da diabete insulino-deficiente e dall’assenza di β-cellule all’autopsia. Altre manifestazioni includono diabete insipido, ipogonadismo, atrofia ottica e sordità neurale. Altre sindromi sono elencate nella tabella 1.

Diabete mellito gestazionale (GDM)

Il GDM è definito come qualsiasi grado di intolleranza al glucosio con insorgenza o primo riconoscimento durante la gravidanza. La definizione si applica indipendentemente dal fatto che l’insulina o solo la modifica della dieta sia usata per il trattamento o se la condizione persiste dopo la gravidanza. Non esclude la possibilità che un’intolleranza al glucosio non riconosciuta possa aver preceduto o essere iniziata in concomitanza con la gravidanza. La GDM complica il ∼4% di tutte le gravidanze negli Stati Uniti, provocando ∼135.000 casi all’anno. La prevalenza può variare dall’1 al 14% delle gravidanze, a seconda della popolazione studiata. Il GDM rappresenta quasi il 90% di tutte le gravidanze complicate dal diabete.

Il deterioramento della tolleranza al glucosio si verifica normalmente durante la gravidanza, in particolare nel 3° trimestre.

Tolleranza alterata al glucosio (IGT) e alterazione del glucosio a digiuno (IFG)

Il comitato di esperti (1,2) ha riconosciuto un gruppo intermedio di soggetti i cui livelli di glucosio, pur non soddisfacendo i criteri del diabete, sono tuttavia troppo alti per essere considerati normali. Questo gruppo è definito come avente livelli di glucosio plasmatico a digiuno (FPG) ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) ma <126 mg/dl (7,0 mmol/l) o valori a 2 ore nel test di tolleranza orale al glucosio (OGTT) di ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l) ma <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Quindi, le categorie di valori di FPG sono le seguenti:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = normale glucosio a digiuno;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (impaired fasting glucose);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = diagnosi provvisoria di diabete (la diagnosi deve essere confermata, come descritto di seguito).

Le categorie corrispondenti quando viene utilizzato l’OGTT sono le seguenti:

• 2-h postcarico di glucosio <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = normale tolleranza al glucosio;

• 2-h postload glucosio 140-199 mg/dl (7.8-11.1 mmol/l) = IGT (impaired glucose tolerance);

• 2-h postload glucosio ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = diagnosi provvisoria di diabete (la diagnosi deve essere confermata, come descritto di seguito).

I pazienti con IFG e/o IGT vengono ora definiti “pre-diabetici”, indicando il rischio relativamente alto di sviluppo del diabete in questi pazienti. In assenza di gravidanza, IFG e IGT non sono entità cliniche a sé stanti, ma piuttosto fattori di rischio per il futuro diabete e le malattie cardiovascolari. Possono essere osservati come stadi intermedi in uno qualsiasi dei processi patologici elencati nella Tabella 1. L’IFG e l’IGT sono associati alla sindrome metabolica, che comprende l’obesità (soprattutto quella addominale o viscerale), la dislipidemia di tipo alto-trigliceridi e/o basso-HDL e l’ipertensione. Vale la pena ricordare che la terapia nutrizionale medica volta a produrre una perdita di peso corporeo del 5-10%, l’esercizio fisico e alcuni agenti farmacologici hanno dimostrato in modo variabile di prevenire o ritardare lo sviluppo del diabete nelle persone con IGT; il potenziale impatto di tali interventi per ridurre il rischio cardiovascolare non è stato esaminato fino ad oggi.

Nota che molti individui con IGT sono euglicemici nella loro vita quotidiana. Gli individui con IFG o IGT possono avere livelli di emoglobina glicata normali o quasi normali. Gli individui con IGT spesso manifestano iperglicemia solo quando vengono messi alla prova con il carico orale di glucosio utilizzato nell’OGTT standardizzato.