Introduzione
Diltiazem (DTZ) è un calcioantagonista 1,5 benzotiazepina sintetizzato nel 1971 (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257) che è classificato come calcioantagonista di classe III (comitato OMS: Vanhoutte e Paoletti et al (1987)) e come agente antiaritmico di classe IV Vaughan e Williams (1984). DTZ è stato usato ed è ancora prescritto in medicina cardiovascolare come: 1. un antianginoso, 2. un antipertensivo e 3. un agente antiaritmico. Il farmaco viene solitamente somministrato per bocca per la terapia cronica di queste condizioni. Oltre alla classica formulazione a breve durata d’azione, sono disponibili sul mercato diverse formulazioni a lento rilascio per la somministrazione una volta al giorno. Sono disponibili anche formulazioni endovenose per l’uso in medicina d’urgenza.
Effetti farmacologici:
Cardiovascolare: I primi studi hanno mostrato che DTZ ha la capacità di rilassare le arterie contratte con alte concentrazioni di K+ o norepinefrina (NE) in vitro Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). Fu presto notato che questo effetto inibitorio era più pronunciato se i vasi erano contratti con un’alta concentrazione di K+ piuttosto che con NE e che il suo effetto svaniva nelle preparazioni bagnate con soluzioni contenenti alte concentrazioni di Ca++ (riviste in Cauvin et al (1983)). Questi risultati hanno suggerito che DTZ ha indotto una riduzione dell’afflusso intracellulare di Ca++ Cauvin et al (1982).
DTZ induce vasodilatazione cerebrale nelle scimmie Rhesus anestetizzate e previene 5-HT e PGF2 alfa spasmi indotti nell’arteria basilare del gatto Murata et al (1982). L’azione antipertensiva del diltiazem è stata dimostrata in diversi modelli sperimentali, come il ratto spontaneamente iperteso (SHR), ratti ipertesi renali e DOCA/saline. L’effetto diuretico del diltiazem è stato osservato in SHR Nagao et al (1982). Nei ratti spontaneamente ipertesi e Wistar Kyoto è stato anche osservato che DTZ induce solo minima tachicardia riflessa e ritenzione di sale rispetto ad altri bloccanti dei canali del calcio Narita et al (1983). Il diltiazem aumenta il flusso collaterale al miocardio collaterale-dipendente in condizioni che simulano l’angina pectoris instabile Nagao et al (1975) Franklin et al (1980). La capacità del DTZ di esercitare un effetto inotropo negativo è stata dimostrata in vitro sui muscoli papillari del gatto ed è stato anche osservato che questo effetto è più prominente nei muscoli ischemici. Questi dati hanno suggerito un ruolo per il DTZ come farmaco antianginoso e l’efficacia del farmaco in questa indicazione è stata successivamente dimostrata in modelli animali della malattia Bush et al (1982). L’attività antianginosa del farmaco è stata spiegata come conseguenza dell’abbassamento delle richieste di ossigeno del miocardio, delle alterazioni emodinamiche favorevoli e della diminuzione dei flussi di Ca++ transmembrana durante l’ischemia e la riperfusione Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
Un effetto protettivo di DTZ sul danno indotto da ischemia cardiaca riperfusione o ipossia/riossigenazione è stato riportato da Ichihara e Abiko (1983) Takeo et al (1988) Tanonaka et al (1999). Questo è stato attribuito all’attenuazione indotta dal farmaco del sovraccarico di Ca++ Nishida et al (1999) o all’effetto di risparmio energetico dovuto all’effetto inotropo negativo Sakamoto et al (2000). Come L-cis-diltiazem, che è almeno 30 volte meno potente di D-cis-diltiazem nel bloccare i canali Ca++, ha una marcata attività cardioprotettrice, è improbabile che la cardioprotezione dipende dal blocco dei canali CaV.
È stato anche chiaramente dimostrato che DTZ rilassa le cellule muscolari lisce non vascolari, come quelle di antrum gastrico Ishikawa et al (1985).
Molto recentemente, utilizzando un high-throughput schermo funzionale, Ma et al, (2007) hanno scoperto che il diltiazem è un agonista del recettore umano della grelina (GHSR1a). Tra i metaboliti del diltiazem, N-demetil-DTZ (designato MA), desacetil-DTZ (designato M1), e desacetil-N-demetil-DTZ (designato M2) erano più efficaci e/o più potenti del diltiazem, mentre M4 e M6 mostravano una debole attività agonista, e i metaboliti M8 e M9 erano inattivi. Dati i ben noti effetti benefici della grelina sulla funzione cardiovascolare, comprese le riduzioni delle resistenze vascolari, la vasodilatazione, gli aumenti del flusso microvascolare, gli aumenti della frazione di eiezione ventricolare sinistra e della gittata cardiaca, e la cardioprotezione nei modelli di danno da ischemia-riperfusione, questi risultati gettano una nuova luce nella comprensione della farmacologia del diltiazem e potrebbero aprire la strada allo sviluppo di derivati del diltiazem con maggiori proprietà cardio-protettive. Va inoltre sottolineato che lo sviluppo di derivati del diltiazem che agiscono sui recettori della grelina potrebbe essere interessante anche per applicazioni non cardiovascolari, data la rilevanza di questo peptide in funzioni biologiche diverse come l’assunzione di cibo o la motilità intestinale.
Neurologico e comportamentale:
DTZ abolisce le oscillazioni intracellulari di Ca++ in neuroni corticali di ratto coltivati in vitro Wang e Gruenstein (1997) e inibisce il rilascio di neurotrasmettitori evocato da vari stimoli come l’esposizione alla veratridina in fette striatali di ratto Dobrev et al (1998); quest’ultimo effetto sembra essere dipendente dal blocco del canale CaV di tipo P Dobrev et al (1999). Il DTZ ha un’attività antiepilettica nel ratto con crisi audiogeniche De Sarro et al (1988) e potenzia l’attività antiepilettica della fenitoina De Sarro et al (1992) ma, quando usato ad alte concentrazioni, induce crisi negli animali e un’attività epilettiforme bifasica con bursting ictale seguito da una depressione di lunga durata nella regione CA1 di fette di cervello acuto Popoli et al (1991). Un possibile ruolo di DTZ nel proteggere i neuroni dal danno ischemico è stato proposto Paquet-Durand et al (2006). Quando iniettato intraperitonealmente, DTZ migliora i sintomi depressivi evocati nel test di disperazione comportamentale nei topi Srivastava e Nath (2000). In contrasto con questa osservazione, è stato riportato che DTZ diminuisce l’ansia che si sviluppa durante il test del labirinto plus nei ratti ritirati da etanolo cronico, diazepam Pucilowski e Kostowski (1991) o assunzione di nicotina Biala e Weglinska (2005). In accordo con un effetto ansiolitico del farmaco, è stato osservato che la DTZ diminuisce l’ansia e la compromissione motoria indotta dall’isolamento nei ratti Jankowska et al (1991).
Le microiniezioni di DTZ nel nucleo accumbens ventrale facilitano la capacità di una dose sottosoglia di cocaina di stabilire preferenze di luogo Chartoff et al (2006). È stato anche riportato che nei ratti la DTZ potenzia l’analgesia da morfina, ma questo effetto sembra essere almeno in parte dipendente da un’interazione farmacocinetica tra questi due farmaci Maeda et al (2002) Shimizu et al (2004).
La somministrazione intranasale di DTZ diminuisce l’assunzione di cibo e attenua l’aumento di peso nei ratti Amer e Maher (2005).