I siti d’azione dei farmaci che influenzano la trasmissione della dopamina sono mostrati in Fig. 1. Molti farmaci influenzano direttamente la trasmissione della dopamina bloccando o stimolando i suoi recettori. Per esempio, i farmaci antipsicotici sono antagonisti della dopamina, mentre la bromocriptina, usata per trattare l’iperprolattinemia e il morbo di Parkinson, è un agonista della dopamina.
Alcuni farmaci di importanza clinica agiscono indirettamente, per esempio la levodopa, che viene convertita in dopamina, o l’anfetamina, che rilascia dopamina dalle riserve terminali. Altri farmaci aumentano la concentrazione sinaptica della dopamina bloccandone l’assorbimento o il metabolismo. Per esempio, la cocaina è un potente inibitore del trasportatore del re-uptake della dopamina e questo può essere alla base delle sue proprietà di dipendenza. D’altra parte, la selegilina, un inibitore MAO-B, eleva le concentrazioni di dopamina inibendo la sua degradazione.
| Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail) |
|||
| Receptor subfamily | Location | Action | Therapeutic potential |
| Central | |||
| D1 and D2 | substantia nigra and striatum | motor control | agonists – Parkinson’s disease |
| D1 and D2 | limbic cortex and associatedstructures | information processing | antagonists – schizophrenia |
| D2 | anterior pituitary | inhibits prolactin release | agonists – hyperprolactinaemia |
| Peripheral | |||
| D1 | blood vessels | vasodilatation | agonists – congestive |
| D1 | proximal tubule cells | natriuresis | heart failure and |
| D2 | sympathetic nerve terminals | decreases release | hypertension |
Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.
Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Due di queste vie hanno suscitato grande interesse per il loro possibile coinvolgimento nei processi patologici:
- la via nigrostriatale che proietta dalla substantia nigra allo striato (caudato e putamen), la regione coinvolta nel controllo della funzione motoria. La degenerazione dei neuroni dopaminergici della via nigrostriatale è associata ai sintomi motori della malattia di Parkinson, cioè bradicinesia, tremore e rigidità.
- le vie mesolimbiche e mesocorticali che proiettano dall’area tegmentale ventrale alle aree limbiche e alla corteccia limbica rispettivamente, regioni associate alla cognizione e all’emotività. Ci sono prove che l’eccessiva attività della neurotrasmissione della dopamina nella via mesolimbica può essere alla base dei sintomi positivi della schizofrenia, cioè il disturbo del pensiero, i deliri e le allucinazioni.
Sottotipi di recettori della dopamina
Gli effetti della dopamina non possono essere tutti spiegati dall’interazione con un singolo recettore. Questo ha portato alla classificazione dei recettori della dopamina in sottotipi D1 e D2, basati su risposte fisiologiche o biochimiche. I recettori D1 stimolano mentre i recettori D2 riducono, o non cambiano, l’attività dell’adenilciclasi. (L’adenilciclasi è l’enzima che converte l’adenosina trifosfato in adenosina monofosfato ciclico che media la risposta postsinaptica alla dopamina). È seguito lo sviluppo di agonisti e antagonisti selettivi per ogni sottotipo, permettendo di indagare la loro localizzazione e funzione. Anche se la classificazione D1/D2 sembrava inizialmente rappresentare la maggior parte degli effetti della dopamina, ulteriori indagini hanno sollevato dubbi sulla sua adeguatezza.
Questa situazione è stata parzialmente risolta negli ultimi due anni dall’applicazione di tecniche di biologia molecolare che hanno portato all’identificazione di 5 sottotipi di recettori della dopamina farmacologicamente distinti, D1, D2, D3, D4, D5. Questi sottotipi appartengono ad una super famiglia di recettori (che comprende gli alfa e beta adrenorecettori e i recettori muscarinici) caratterizzati strutturalmente dalla presenza di 7 regioni di membrana (domini transmembrana) che formano il sito di legame della dopamina (Fig. 3). I recettori D1 e D5 sono classificati come membri della sottofamiglia D1 perché hanno l’80% di somiglianza (omologia) delle sequenze di amminoacidi nei domini transmembrana. Allo stesso modo, poiché anche i recettori D2, D3 e D4 condividono una sostanziale omologia, sono classificati come membri della sottofamiglia D2. Le due sottofamiglie differiscono per omologia nei domini transmembrana e questo fornisce una base strutturale per la loro selettività farmacologica.
Recettori della dopamina
Sottofamiglia dei recettori D1 e D5
Sottofamiglia dei recettori D2 – D2, D3 e D4
Anche se la biologia molecolare ha facilitato l’identificazione e la localizzazione dei sottotipi di recettori della dopamina, la spiegazione delle loro funzioni attende lo sviluppo di farmaci che attivano o bloccano selettivamente particolari sottotipi. Sebbene siano stati fatti alcuni progressi nell’identificazione di farmaci selettivi, essi si sono limitati principalmente a rivalutare il profilo farmacologico dei farmaci esistenti.
Sottofamiglia dei recettori D2
Localizzazione e funzioni
I recettori D2 postsinaptici sono presenti nelle aree di proiezione dopaminergica come lo striato, le aree limbiche (nucleo accumbens, tubercolo olfattivo), l’ipotalamo e l’ipofisi. I recettori D2 sono anche situati presinapticamente nella substantia nigra pars compacta, nell’area tegmentale ventrale e nello striato, dove funzionano per inibire il rilascio di dopamina.
L’attivazione della sottofamiglia dei recettori D2 striatali nei ratti provoca una sindrome comportamentale nota come stereotipia, costituita da annusamento e rosicchiamento ripetitivi, accompagnati da un aumento dell’attività degli animali. I comportamenti ripetitivi osservati nelle persone dopo l’ingestione di anfetamina possono avere una base neurochimica simile. Al contrario, il blocco della sottofamiglia dei recettori D2 striatali produce marcati aumenti della rigidità muscolare nei ratti e una sindrome simile al Parkinson nell’uomo. Sia nei ratti che negli esseri umani, la somministrazione di un antagonista D2 provoca un rapido e grande aumento del rilascio di prolattina dall’ipofisi anteriore, poiché l’inibizione della dopamina del rilascio di prolattina è bloccata.
I sottotipi D3 e D4 sono molto meno abbondanti del sottotipo D2 e hanno una diversa distribuzione. I recettori D3 si trovano prevalentemente nelle regioni limbiche, con basse concentrazioni nello striato, mentre i recettori D4 si trovano nella corteccia frontale, nell’amigdala, nel mid-brain e nel midollo. Gli effetti mediati da questi recettori non sono noti, anche se è stato suggerito un ruolo autorecettore (presinaptico).
Implicazioni per la terapia
Gli effetti prodotti da agonisti e antagonisti della dopamina dipendono dalla loro selettività. I farmaci selettivi influenzano un sottotipo in modo predominante e quindi ci si aspetta che abbiano meno effetti avversi dei farmaci non selettivi che hanno un più ampio spettro di attività. Una considerazione sulla sottofamiglia D2 illustra i potenziali benefici terapeutici dello sviluppo di farmaci selettivi.
La sottofamiglia dei recettori D2 è stata implicata nei sintomi positivi della schizofrenia, dall’osservazione che la potenza clinica dei farmaci antipsicotici è legata alla loro affinità per la sottofamiglia dei recettori D2, non D1. Tuttavia, poiché i recettori della sottofamiglia D2 si trovano sia nelle regioni limbiche che in quelle striatali, il loro blocco provoca rispettivamente la riduzione desiderata della psicosi e la comparsa indesiderata di effetti avversi simili al Parkinson. Il blocco dei recettori D2 che inibiscono il rilascio di prolattina provoca un aumento delle concentrazioni plasmatiche di prolattina.
La recente clonazione e identificazione del recettore D3 ha suscitato interesse. La sua localizzazione nelle aree limbiche suggerisce che potrebbe avere un ruolo nelle funzioni cognitive ed emotive e quindi essere un obiettivo importante per la terapia con farmaci antipsicotici. Questa ipotesi è supportata dai risultati che i farmaci antipsicotici precedentemente ritenuti selettivi per i recettori D2 (raclopride e pimozide), così come i farmaci antipsicotici non selettivi (flupenthixol e clorpromazina) e il farmaco atipico, clozapina, interagiscono tutti con i recettori D3. Se il blocco dei recettori D3 è coinvolto negli effetti antipsicotici, allora gli antagonisti selettivi D3 potrebbero fornire una terapia antipsicotica priva di effetti avversi motori e ormonali. Al contrario, l’uso di agonisti della dopamina privi di attività D3 nella malattia di Parkinson sarebbe previsto per ridurre l’incidenza di effetti avversi simili alla psicosi.
Il membro più recentemente scoperto della sottofamiglia D2, il recettore D4, sta anche attirando interesse per ragioni simili. Particolarmente degni di nota sono i risultati di uno studio post mortem che ha mostrato un aumento di 6 volte nel legame del recettore D4 nel cervello di persone con diagnosi di schizofrenia rispetto ai controlli. La clozapina ha un’affinità 10 volte maggiore per il recettore D4 che per quello D2 e questo può essere alla base della sua azione antipsicotica. La mancanza di effetti avversi extrapiramidali della clozapina può essere legata al fatto che solo bassi livelli di recettori D4 si trovano nello striato.
Sottofamiglia dei recettori D1
Localizzazione e funzioni
Il recettore D1 differisce strutturalmente dal D2 in diversi modi (Fig. 3). La distribuzione dei recettori D1 corrisponde alle regioni di proiezione dei neuroni dopaminergici. Così, le più alte quantità di recettori D1 si trovano nello striato, nel nucleo accumbens e nel tubercolo olfattivo. Gli effetti mediati dai recettori D1 nell’uomo non sono chiari, anche se gli agonisti D1 producono comportamenti di grooming intenso e di masticazione vacua negli animali da esperimento.
Analogamente, la funzione del recettore D5 recentemente clonato è sconosciuta. È meno abbondante del recettore D1 e ha una diversa distribuzione nel cervello, trovandosi in massima quantità nell’ippocampo e nell’ipotalamo, con quantità inferiori nello striato e nella corteccia frontale.
Interessante, negli studi sperimentali, gli effetti mediati dai recettori della sottofamiglia del recettore D2 dipendono dalla stimolazione concomitante della sottofamiglia del recettore D1 e quindi una funzione ‘abilitante’ è stata attribuita alla sottofamiglia del recettore D1. La base neurochimica di questo effetto ‘abilitante’ del recettore D1 sulle azioni mediate da D2 non è chiara, ma non si riferisce a cambiamenti nell’attività dell’adenilciclasi. Una conseguenza di questa complessa interazione è che, poiché gli effetti avversi extrapiramidali possono essere prodotti da antagonisti D1 e D2, gli sforzi per ridurre la loro incidenza utilizzando antagonisti con più attività D1 sono stati infruttuosi. Al contrario, il coinvolgimento dei recettori D1 nel controllo motorio può spiegare perché l’agonista D2, la bromocriptina, è più efficace se somministrato con la levodopa (poiché la dopamina ha attività D1 e D2) nella gestione dei sintomi motori della malattia di Parkinson.
Ricettori periferici della dopamina
I recettori periferici della dopamina mediano una varietà di effetti tra cui i cambiamenti nel flusso sanguigno, la velocità di filtrazione glomerulare, l’escrezione di sodio, il rilascio di catecolamine e gli effetti inotropi sul cuore.
Localizzazione e funzioni
i. Sottofamiglia D1
I recettori D1 sono stati localizzati nei vasi del letto cerebrale, coronarico, renale, mesenterico e nell’arteria splenica. L’attivazione provoca una vasodilatazione. Sono stati anche mostrati in vari siti del rene, tra cui il midollo interno ed esterno, i glomeruli e i tubuli convoluti prossimali, dove la loro attivazione aumenta l’escrezione di sodio e acqua. Recenti studi di clonazione hanno confermato che entrambi i sottotipi di recettori D1 e D2 espressi nel cervello sono espressi anche nel rene.
ii. Sottofamiglia D2
I recettori D2 sono stati trovati nel cuore, nell’arteria mesenterica, nel rene e nel midollo surrenale. I recettori D2 si trovano sui terminali dei nervi simpatici e causano la vasodilatazione inibendo il rilascio di noradrenalina. Sono state identificate due popolazioni di recettori D2, una delle quali si pensa sia la stessa del recettore D2 centrale. L’RNA messaggero per il recettore D3 è stato trovato nel rene, ma la conferma delle somiglianze tra le sottofamiglie D2 centrali e periferiche attende i risultati di ulteriori studi di clonazione.
Implicazioni terapeutiche
La dopamina ha ruoli importanti nella regolazione cardiovascolare attraverso i suoi effetti sui vasi sanguigni e le sue azioni renali, anche se il suo ruolo centrale nel controllo della pressione sanguigna rimane insoluto. L’evidenza che la dopamina agisce come un ormone natriuretico intrarenale e che la formazione di dopamina intrarenale è difettosa nell’ipertensione essenziale è di particolare interesse. Questo ha portato alla ricerca di farmaci che stimolino selettivamente i recettori D1 periferici per trattare l’ipertensione e l’insufficienza cardiaca congestizia. Anche se questo obiettivo non è ancora stato raggiunto, l’uso di agonisti D1 come il fenoldopam ha fornito ulteriori informazioni sul ruolo della dopamina in periferia e ha aperto la strada al futuro sviluppo di farmaci.
Conclusione
L’ultimo decennio ha portato una ricchezza di nuove informazioni sulle azioni della dopamina nel cervello e nella periferia, e ha stabilito il suo ruolo in patologie diverse come la schizofrenia, la malattia di Parkinson e l’ipertensione essenziale. Più recentemente, l’applicazione di tecniche di biologia molecolare ha rivelato l’esistenza di almeno 5 sottotipi di recettori della dopamina che facilitano la comprensione della diversità delle azioni della dopamina. Lo scenario è ora pronto per lo sviluppo di farmaci selettivi per particolari sottotipi recettoriali che possono essere utilizzati per chiarire la funzione dei sottotipi recettoriali e trattare i disturbi della funzione della dopamina.
ALtre letture
Andersen PH, Gingrich JA, Bates MD, Dearry A, Falardeau P, Senogles SE, et al. Dopamine receptor subtypes: beyond the D1/D2 classification . Trends Pharmacol Sci 1990; 11:231-6. Commento in: Trends Pharmacol Sci 1990; 11:357.
Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. L’ipotesi della dopamina delle proprietà di rinforzo della cocaina. Trends Neurosci 1991; 14:299-302.
Lee MR. Dopamine and the kidney: ten years on . Clin Sci 1993;84:357-75.
Sibley DR, Monsma FJ Jr. Molecular biology of dopamine receptors. Trends Pharmacol Sci 1992;13:61-9.