A partire da Platone e Aristotele, la gente credeva che i nostri ricordi dovessero essere qualcosa di fisico immagazzinato da qualche parte nel cervello. Ma solo in tempi moderni abbiamo imparato molto su cosa sia questo qualcosa. Per prima cosa, a questo qualcosa è stato dato un nome: engramma di memoria. Poi, con l’accumularsi delle conoscenze su ciò che accade nei neuroni e nelle loro sinapsi quando diventano attivi nell’apprendimento e nel ricordo, è diventato chiaro che gli eventi di apprendimento che potevano essere ricordati stavano causando cambiamenti chimici e fisici nelle giunzioni (sinapsi) tra i neuroni che partecipano all’esperienza di apprendimento.
I neuroni partecipanti fanno crescere nuovi rami dendritici (chiamati spine), e le sinapsi su quelle spine si allargano, e i loro sistemi neurotrasmettitoriali si potenziano. Questi cambiamenti costituiscono l’engram. La riattivazione post-apprendimento delle sinapsi che detengono tale engramma può produrre il richiamo dell’apprendimento originale che ha creato l’engramma.
Nei primi giorni delle neuroscienze, gli scienziati credevano che le esperienze di apprendimento assegnassero o reclutassero certe parti del cervello per conservare la memoria. Uno sperimentatore, Karl Lashley, ha insegnato certi compiti ad animali da laboratorio e poi, sotto anestesia, ha distrutto diverse parti della neocorteccia nella speranza di trovare dove la memoria era immagazzinata. Non riuscì a trovare nessun luogo di memorizzazione particolare. Quello che ha trovato è che più estese sono le lesioni corticali, più è probabile che si possa cancellare la memoria. In altre parole, la memoria di una data esperienza sembrava essere decostruita e suddivisa in diverse regioni.
Poi vennero gli studi quantitativi EEG di E. Roy John, in cui seguì la posizione delle risposte elettriche evocate dal cervello in diverse parti della corteccia durante le esperienze di apprendimento. Ha visto che una data esperienza di apprendimento avrebbe prodotto risposte elettriche in diverse parti della corteccia, suggerendo ancora una volta una decostruzione e distribuzione di engrammi di memoria. Questo lo portò a proclamare notoriamente: “La memoria non è una cosa in un luogo, ma un processo in una popolazione”.
Bene, sappiamo che questa è un’esagerazione. Esiste una cosa come un engramma di memoria che viene immagazzinato in luoghi specifici. Tuttavia, c’è un processo di distribuzione per creare l’engram in più luoghi e per orchestrarli in un’attività simultanea e coordinata durante il richiamo del ricordo.
La moderna ingegneria genetica e la tecnologia di colorazione dei neuroni forniscono nuovi potenti strumenti per esaminare i neuroni che partecipano all’unione degli engrammi coinvolti nei circuiti neurali. Ci sono ora modi per immaginare e manipolare gli engram a livello di insiemi neuronali. Diverse linee di evidenza mostrano che i neuroni engram possono essere visti istologicamente e valutati con vari approcci sperimentali.
Per esempio, le macchie istologiche che rivelano i neuroni che sono attivati da un’esperienza di apprendimento mostrano che sono attivi anche durante il recupero della memoria di quell’esperienza. In secondo luogo, gli studi di perdita di funzione mostrano che la compromissione della funzione dei neuroni engram dopo un’esperienza compromette il successivo recupero della memoria. In terzo luogo, gli studi dimostrano che il recupero della memoria può essere innescato dalla stimolazione optogenetica dei neuroni engram in assenza di qualsiasi spunto naturale di recupero sensoriale.
L’approccio di base utilizzato dai ricercatori del laboratorio di Susumu Tonegawa è stato quello di insegnare ai topi ad evitare di camminare in una camera in cui avrebbero ricevuto una leggera scossa elettrica. I neuroni che sono attivati da questo condizionamento della paura diventano fluorescenti nelle macchie immunoistologiche di fette di cervello nei topi che vengono sacrificati in vari momenti dopo l’apprendimento rivelano un engramma di memoria che risiede in neuroni selezionati nell’amigdala (che elabora le informazioni sulla paura), nell’ippocampo (che converte la memoria a breve termine in memoria a lungo termine), e in più regioni della neocorteccia (che detiene la memoria a lungo termine sotto forma di capacità sinaptica migliorata). Alcune di queste cellule sono ancora fluorescenti quando vengono esaminate molti giorni dopo, indicando che sono diventate parte di un insieme di neuroni engram che detengono una rappresentazione relativamente duratura dell’esperienza originale appresa.
Altri topi sono stati geneticamente modificati in modo che le cellule engram diventassero fluorescenti e si attivassero quando esposte a una luce fornita tramite cavi in microfibra ottica impiantati chirurgicamente in varie regioni della neocorteccia. Tale stimolazione luminosa delle cellule engram ha confermato il loro stato engram perché la sola stimolazione luminosa ha innescato il comportamento precedentemente appreso (congelamento sul posto, piuttosto che entrare nella camera d’urto). Una scoperta chiave è stata che i neuroni engram nella corteccia prefrontale erano “silenziosi” subito dopo l’apprendimento – potevano iniziare il comportamento di congelamento quando attivati artificialmente dalla luce fornita tramite filamenti di fibra ottica impiantati chirurgicamente, ma non hanno sparato durante il richiamo naturale della memoria. In altre parole, l’engramma della memoria si è formato subito in tutti e tre i luoghi (amigdala, ippocampo e neocorteccia), ma le cellule dell’engram nella neocorteccia hanno dovuto maturare nel tempo per diventare pienamente funzionali.
Nel corso delle due settimane successive, i neuroni dell’engram nella neocorteccia sono maturati gradualmente, come risulta dai cambiamenti nella loro anatomia e attività fisiologica. Alla fine dello stesso periodo, le cellule dell’engram ippocampale sono diventate silenziose e non sono più state utilizzate per il richiamo naturale. A questo punto, i topi potevano ricordare l’evento in modo naturale, senza l’attivazione delle cellule neocorticali con la luce a fibre ottiche. Tuttavia, le tracce della memoria sono rimaste nell’ippocampo, perché riattivare quei neuroni ippocampali con la luce ha spinto gli animali a congelarsi.
L’opinione prevalente in passato era che le esperienze di apprendimento sono temporaneamente conservate nei circuiti dell’ippocampo e poi successivamente esportate in altre parti del cervello per la memorizzazione finale. Sia in passato che oggi, tutte le prove indicano che l’ippocampo è cruciale per formare ricordi duraturi di esperienze che non coinvolgono l’apprendimento motorio, ma i meccanismi erano stati incerti. I neuroscienziati sapevano che i ricordi a lungo termine erano immagazzinati al di fuori dell’ippocampo perché le persone con danni all’ippocampo possono perdere la capacità di formare nuovi ricordi a lungo termine, ma sono ancora in grado di richiamare vecchi ricordi.
Ora, la nuova ricerca suggerisce che gli engrammi di memoria non sono trasportati dall’ippocampo alla neocorteccia ma sono presenti in entrambi i luoghi all’inizio dell’apprendimento. L’engramma di memoria nella neocorteccia richiede solo una maturazione perché il ricordo diventi più permanente. Inoltre, l’ippocampo non può e non deve contenere engrammi di lunga durata.
Anche se questo è un nuovo modo di pensare ai meccanismi di consolidamento dei ricordi temporanei in quelli più duraturi, l’idea convenzionale di consolidamento rimane confermata. Cioè, l’engramma di memoria deve maturare nel tempo sotto forma di cambiamenti biochimici e anatomici nelle cellule dell’engram. Ovviamente, tale processo di maturazione verrebbe interrotto se quelle stesse cellule engram vengono reclutate per servire altri scopi di apprendimento prima che abbiano terminato la loro maturazione come engram di memoria specifico. Questo aiuta anche a spiegare perché le prove successive aiutano a far durare più a lungo i ricordi, perché ogni prova impegna nuovamente i neuroni engram nello stesso tipo di attività che hanno svolto durante l’apprendimento, rafforzando così le sinapsi rilevanti.
Una volta che i ricordi si sono formati nei topi condizionati dalla paura, le cellule engram nell’amigdala sono rimaste invariate nel corso dell’esperimento. Queste cellule, che sono necessarie per evocare le emozioni legate a ricordi specifici, come la paura di entrare nella camera d’urto in questo caso, comunicano con le cellule engram sia nell’ippocampo che nella corteccia prefrontale.
Non sappiamo cosa succede alle cellule engram specifiche della memoria nell’ippocampo. Forse, perdendo gradualmente il loro status di engram, diventano disponibili per elaborare nuovi tipi di esperienze di apprendimento. Forse alcune tracce di engram rimangono nell’ippocampo e sono accessibili per la riattivazione se vengono ricevuti input altamente rilevanti, come potrebbe essere il caso di forti spunti di memoria. Forse il punto importante è che queste nuove tecniche per etichettare le cellule engram aprono la porta a nuovi modi per studiare il recupero della memoria, l’aspetto a lungo trascurato dei meccanismi della memoria.
Un’altra scoperta potenzialmente rilevante di questo tipo di ricerca è che gli engram di memoria possono essere danneggiati ma possono ancora esistere in una forma che non può essere recuperata con mezzi naturali. Il fatto che tali engrammi “silenziosi” possano essere recuperati con la stimolazione optogenetica diretta indica che i fallimenti nel richiamo non indicano necessariamente che la memoria è persa. Il problema potrebbe risiedere in un’inadeguatezza degli spunti di memoria naturali usati per innescare il recupero della memoria.
La porta è ora aperta anche per esperimenti che potrebbero far avanzare la nostra comprensione della maturazione dei neuroni engram nella neocorteccia. Quello che si sa finora è che la maturazione richiede una comunicazione iniziale con le cellule engram nell’ippocampo. Interrompere le connessioni ippocampali tra l’ippocampo e la corteccia frontale impedisce la maturazione delle cellule engram neocorticali.