Produzione di emoglobina
I cambiamenti di sviluppo nella produzione delle varie emoglobine sono riportati nella Figura 116-7. Prima dell’inizio della formazione di altre catene, le catene globiniche non appaiate possono formare tetrameri, con conseguente presenza di ε4.120 Quasi immediatamente dopo, inizia la produzione di catene α e ζ, e si formano le emoglobine Gower 1 (ζ2-ε2), Gower 2 (α2-ε2) e Portland I (ζ2-γ2).121 Da 5 a 6 settimane di gestazione, le emoglobine Gower 1 e Gower 2 costituiscono rispettivamente il 42% e il 24% dell’emoglobina totale, mentre l’emoglobina fetale (α2-γ2) costituisce il resto. Da 14 a 16 settimane, l’emoglobina F costituisce il 50% dell’emoglobina totale, e da 20 settimane, forma più del 90% dell’emoglobina.122,123 Si trovano piccole quantità di emoglobina A (α2-β2), a partire da 6 a 8 settimane di gestazione. L’aumento della produzione di catene β che si verifica tra le 12 e le 20 settimane di gestazione spiega l’improvviso aumento della quantità di emoglobina A che si trova alla fine del primo trimestre di gravidanza. Tetrameri di catene γ (γ4, o emoglobina Barts) e catene β (β4, o emoglobina H) possono essere trovati in condizioni in cui la sintesi delle catene α è compromessa o assente, come le sindromi α-talassemia.
L’emoglobina fetale è facilmente distinta immunologicamente e biochimicamente da emoglobina adulta. La caratteristica fisiologica più significativa dell’emoglobina fetale è la ridotta interazione con il 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). 2,3-DPG si lega alla deossiemoglobina in una cavità tra le catene β e stabilizza la forma deossi dell’emoglobina, con conseguente ridotta affinità emoglobina-ossigeno. Il 2,3-DPG si lega meno efficacemente alle catene γ-globina, a causa della diversa sequenza di aminoacidi nella catena non-α. Di conseguenza, il 2,3-DPG non riduce l’affinità all’ossigeno dell’emoglobina F tanto quanto quella dell’emoglobina A.
Altre differenze nelle proprietà fisiche esistono tra l’emoglobina fetale e quella adulta. L’emoglobina F è più solubile in forti tamponi fosfatici rispetto all’emoglobina A.101 L’emoglobina F viene ossidata a metemoglobina più facilmente dell’emoglobina A, e ha un’affinità notevolmente maggiore per l’ossigeno rispetto all’emoglobina adulta, come risultato delle differenze nel legame al 2,3-DPG. L’emoglobina fetale è resistente all’eluizione acida, il che permette di differenziare le cellule contenenti emoglobina fetale da quelle contenenti emoglobina A.101
Le catene γ totali nel sangue del feto e del neonato comprendono dal 70% all’80% delle catene Gγ. Questa frazione scende a circa il 40% entro i 5 mesi di età. Questa differenza unica nella produzione di catene Gγ trovata nel feto aiuta a distinguere l’emopoiesi fetale da quella che si trova nella vita successiva. Sotto stress il bambino più grande e l’adulto tornare a questa forma intrauterina di struttura dell’emoglobina fetale. Questo si verifica spesso negli stati leucemici nei bambini e negli adulti, e anche in altre condizioni.124,125 Il ritardo nel passaggio dell’emoglobina F all’emoglobina A è stato notato in condizioni di ipossia materna,126 nei neonati piccoli per la loro età gestazionale,127 e nei neonati di madri diabetiche.128,129 Livelli elevati di emoglobina fetale possono avere effetti protettivi in alcuni stati patologici, e molte ricerche sono andate nell’identificazione della transizione dell’emoglobina fetale a quella adulta, al fine di “accendere” l’espressione genica della γ-globina e aumentare la produzione di emoglobina fetale.130 I regolatori implicati nella produzione di emoglobina F includono il linfoma/leucemia B 11A, la proteina protooncogene della mieloblastosi e il fattore Krüppel-like 1. Inoltre, i microRNA 15a e 16-1 giocano un ruolo nella regolazione genica.
Il declino post-partum della produzione di emoglobina fetale e della distribuzione intercellulare delle emoglobine fetali e adulte è stato ampiamente esaminato durante i primi mesi di vita. Subito dopo la nascita, c’è un breve aumento della concentrazione di emoglobina F, seguita da un calo costante (Figura 116-8). Studi della distribuzione intercellulare di emoglobina F, utilizzando la tecnica relativamente insensibile acido-eluizione, hanno dimostrato che durante i primi mesi di vita la distribuzione di emoglobina F è abbastanza eterogeneo. A 3 mesi la distribuzione di emoglobina F diventa bimodale, con popolazioni di cellule che contengono emoglobina F resistente all’acido e popolazioni di cellule adulte “fantasma”. Queste osservazioni hanno suggerito che le cellule contenenti emoglobina fetale sono sostituite da una popolazione di cellule contenenti emoglobina adulta durante il primo periodo postnatale.
Profondi cambiamenti si verificano nei tassi di produzione di globuli rossi immediatamente prima della nascita e durante i primi mesi dopo la nascita. Su una base di peso corporeo, la produzione di globuli rossi durante gli ultimi mesi di gestazione è significativamente maggiore rispetto a quella della vita adulta. Subito dopo la nascita, l’eritropoiesi è notevolmente ridotta, presumibilmente come un adattamento all’ambiente extrauterino, e la produzione di globuli rossi avviene a un livello basso per le prime settimane di vita. È chiaro dagli studi di sintesi della catena globinica che c’è un declino costante e lineare nella sintesi della catena γ durante il periodo di ridotta eritropoiesi neonatale. I globuli rossi appena sintetizzati che appaiono nella circolazione quando l’eritropoiesi riprende contengono prevalentemente emoglobina adulta. Queste osservazioni possono spiegare il breve plateau nella proporzione di emoglobina fetale (ma non i livelli assoluti) dopo la nascita e la comparsa di cellule contenenti prevalentemente emoglobina adulta durante il secondo e terzo mese di vita. Questi risultati, insieme ai risultati delle analisi della distribuzione intercellulare dell’emoglobina fetale e adulta con metodi immunologici sensibili, suggeriscono, anche se non provano, che la transizione dalla produzione di emoglobina fetale a quella adulta avviene nella stessa popolazione eritrocitaria. Questa conclusione è anche coerente con i modelli di produzione di catene fetali e β in colonie di globuli rossi cresciuti da sangue neonatale.131
Gli studi mostrano che il tipo di catene globiniche prodotte nelle diverse fasi dello sviluppo non sono strettamente correlate al sito di eritropoiesi. Sembra che le catene ζ ed ε siano sintetizzate sia nelle linee cellulari primitive che in quelle definitive. Inoltre, il passaggio dalla produzione della catena γ a quella della catena β avviene in modo sincrono nel fegato e nel midollo osseo durante le ultime fasi dello sviluppo fetale. La transizione dalla sintesi delle catene γ a quella delle catene β è più strettamente legata all’età postconcezionale e non all’età cronologica.124 Così, i neonati prematuri continuano a sintetizzare quantità relativamente grandi di catene γ (e di emoglobina fetale) fino alla 40a settimana di gestazione.