Inibitore della proteasi NS3-4A di seconda generazione e inibitore della polimerasi nucleosidica di prima generazione per l’epatite cronica C: Simeprevir e Sofosbuvir – Il nuovo standard di cura, 2014
Simeprevir, un inibitore della proteasi di seconda generazione per l’HCV di genotipo 1, è stato approvato nel novembre 2013, e l’inibitore della polimerasi nucleosidica pangenotipico sofosbuvir è stato approvato poco dopo, nel dicembre 2013.
Simeprevir (SMV) con attività antivirale contro l’HCV di genotipo 1 (1b > 1a) ha proprietà farmacocinetiche migliori rispetto a quelle degli inibitori della proteasi di prima generazione e, pertanto, può essere assunto una volta al giorno. Come gli inibitori della proteasi di prima generazione, SMV deve essere assunto con PEG IFN/RBV e deve essere assunto con il cibo. Circa un terzo dei pazienti con HCV di genotipo 1a ha un polimorfismo NS3, Q80K, che li rende refrattari all’attività antivirale di SMV; se la terapia con SMV viene presa in considerazione, è consigliabile effettuare il test Q80K e, se positivo, dovrebbe scoraggiare l’uso di SMV.
In due studi clinici di fase III tra soggetti naïve al trattamento con epatite C cronica (QUEST-1 e QUEST 2), SMV 150 mg al giorno più PEG IFN/RBV per 12 settimane, seguito da altre 12 settimane di PEG IFN/RBV, ha prodotto una SVR nell’80% (rispetto al 50% dei soggetti di controllo trattati con PEG IFN/RBV). Nei soggetti con genotipo 1a e una variante Q80K, la terapia a tre farmaci SMV non è stata più efficace del PEG IFN/RBV, e l’efficacia della terapia a tre farmaci basata su SMV è stata ridotta al 58% nei soggetti con cirrosi. Gli studi di fase III comprendevano una terapia guidata dalla risposta (se l’HCV RNA < 25 IU/mL alla settimana 4 e non rilevabile alla settimana 12, il ciclo di trattamento poteva terminare alla settimana 24; se queste pietre miliari non venivano raggiunte, il trattamento veniva esteso a 48 settimane); tuttavia, nell’8% dei soggetti dello studio che non hanno raggiunto le pietre miliari della terapia guidata dalla risposta per la terapia abbreviata, solo il 25% ha avuto una SVR. Pertanto, la terapia guidata dalla risposta non è raccomandata per SMV. L’efficacia della terapia a tre farmaci a base di SMV è simile, nei soggetti con recidive precedenti, alla terapia a base di IFN, ottenendo (nello studio di fase III PROMISE) una SVR nel 79% (rispetto al 37% in un gruppo di controllo trattato con PEG IFN/RBV). Gli studi di fase III non hanno incluso i non responder sperimentati al trattamento, ma, sulla base degli studi di fase II, la terapia a tre farmaci a base di SMV è stata approvata per i responder parziali e i responder nulli, per tutti i quali si raccomanda una terapia completa di 48 settimane (12 settimane di SMV con PEG IFN/RBV, seguite da 36 settimane di PEG IFN/RBV); in questi studi di fase II, si è ottenuta una SVR nell’85% dei precedenti recidivi, nel 70% dei precedenti responder parziali e nel 45% dei precedenti responder nulli. Questi approcci terapeutici si applicano ai pazienti con qualsiasi stadio di fibrosi, compresi quelli con cirrosi. Se un traguardo di soppressione dell’HCV RNA inferiore o uguale a 25 IU/mL non viene raggiunto entro la settimana 4, un ulteriore trattamento è inutile e la terapia deve essere interrotta; se l’HCV RNA non viene soppresso a meno di 25 IU/mL alla settimana 12 o 24 (momento in cui SMV è stato completato), PEG IFN/RBV deve essere interrotto per futilità. Nei pazienti neri, la terapia SMV è circa il 10% meno efficace nel raggiungere una SVR rispetto ai pazienti bianchi. SMV è metabolizzato nel fegato dal citocromo P450 3A (CYP 3A); pertanto, la somministrazione concomitante di SMV insieme a induttori o inibitori del CYP 3A può amplificare o ridurre l’esposizione a SMV; pertanto, le informazioni sulla prescrizione e/o il sito www.hep-druginteractions.org devono essere consultati prima di prescrivere SMV. Oltre agli effetti collaterali del PEG IFN/RBV, la terapia a base di SMV è stata associata a fotosensibilità, eruzione cutanea e lieve iperbilirubinemia (Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey novembre 2013).463a-463e
Sofosbuvir (SOF) è stato il primo agente antivirale diretto non inibitore della proteasi ad essere approvato. SOF è un inibitore della polimerasi nucleosidica uridina con uno dei migliori profili tra i nuovi agenti antivirali orali dell’epatite C in fase di sviluppo. È molto potente, ha un’elevata barriera alla resistenza e all’attività pangenotipica, è molto ben tollerato con pochi eventi avversi, richiede una sola somministrazione orale giornaliera e sembra essere relativamente privo di interazioni farmacologiche importanti.463f,463g Negli studi clinici, SOF è stato studiato in tutti i genotipi (da 1 a 6); nei soggetti naïve al trattamento e nei precedenti null-responder alla terapia a base di PEG IFN; nei precedenti TVR e BOC non responders, con PEG IFN/RBV o in regimi senza IFN; in combinazione con RBV o con inibitori di NS5A; e per periodi di trattamento brevi come 8-12 settimane o lunghi come 24 settimane.464-466
In uno studio di fase III, senza IFN, con SOF più RBV – in pazienti con genotipi 2 e 3 intolleranti all’IFN, non idonei o non disponibili (55% IL28B non-CC; 16% cirrotici) – il 78% ha raggiunto la SVR (93% genotipo 2, 61% genotipo 3) contro lo 0% nei pazienti che hanno ricevuto placebo.466 Allo stesso modo, tra i precedenti PEG IFN/RBV non rispondenti con genotipi 2 e 3 trattati con SOF/RBV in aperto (senza IFN) per 12 o 16 settimane, il 50% (86% genotipo 2, 30% genotipo 3) e il 73% (94% genotipo 2, 62% genotipo 3), rispettivamente, hanno avuto SVR.466 Negli studi di fase III, tra i pazienti con genotipi 1 e da 4 a 6, SOF in aperto più PEG IFN/RBV per 12 settimane ha prodotto SVR del 90% (rispetto al 60% nei soggetti di controllo storici); 89% nel genotipo 1 e 97% nei genotipi da 4 a 6 (studio NEUTRINO).465 Nei soggetti naïve al trattamento con genotipi 2 e 3, le SVR si sono verificate nel 67% dei pazienti trattati con SOF e RBV per 12 settimane o con PEG IFN/RBV per 24 settimane; ancora una volta, le SVR sono state più frequenti nei destinatari SOF/RBV con genotipo 2 (97%) rispetto a quelli con genotipo 3 (56%) (studio FISSION).465 Studi esplorativi di combinazioni senza IFN di SOF più inibitori NS5A hanno prodotto SVR vicine al 100% sia in soggetti naïve al trattamento che in precedenti responder nulli con genotipi 1, 2 e 3 dopo una durata del trattamento di 12 settimane (ledipasvir) e 24 settimane (daclatasvir). Una pillola di combinazione a dose fissa contenente 400 mg di SOF più 90 mg di ledipasvir da usare con o senza RBV per 8 settimane (naïve al trattamento, non cirrotici) a 12 settimane (sperimentati al trattamento, cirrotici) (studi LONESTAR, ION-1, ION-2, ION-3) dovrebbe essere approvata entro la fine del 2014.466a-466d
SOF è stato approvato per la terapia combinata dell’epatite cronica C con infezioni da genotipi 1, 2, 3 e 4, compresi i pazienti con HCC in attesa di trapianto di fegato e quelli con coinfezione HCV/HIV-1, nei quali l’efficacia è comparabile a quella dei pazienti con monoinfezione da HCV. Il dosaggio di SOF è di 400 mg per via orale ogni giorno, e i regimi di combinazione sono elencati nella Tabella 119-9. Ulteriori dettagli sono forniti in Prescribing Information, Gilead, Foster City, CA, dicembre 2013 (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf). Poiché lo sviluppo dei farmaci antivirali sta progredendo a un ritmo così rapido, l’AASLD e la Infectious Diseases Society of America hanno collaborato per aggiornare le raccomandazioni di consenso sul trattamento (www.hcvguidelines.org).
Rispetto al trattamento basato sulla SOF per il genotipo 1, l’SMV ha circa il 10% in meno di probabilità di ottenere una SVR e più probabilità di causare effetti avversi. Inoltre, il trattamento con SMV richiede il test Q80K al basale nei pazienti con genotipo 1a e da 12 settimane (per i pazienti naïve al trattamento e per i precedenti recidivi) a 36 settimane (per i precedenti non responders) di terapia PEG IFN/RBV dopo il ciclo iniziale di 12 settimane di terapia a tre farmaci, che non è richiesto dopo le 12 settimane iniziali di terapia a tre farmaci basata su SOF. Queste osservazioni riducono l’attrattiva della SMV e favoriscono la SOF. Per i precedenti non rispondenti alla terapia con PEG IFN/RBV, tuttavia, la combinazione senza IFN di SOF (400 mg) più SMV (90 mg) più RBV (da 1000 a 1200 mg in base al peso <75 kg o ≥75 kg) per 12 settimane è superiore a qualsiasi altro regime disponibile ed è stata proposta come trattamento di scelta (www.hcvguidelines.org). In generale, i regimi basati su SOF sono preferiti. In breve, i pazienti naïve al trattamento e i precedenti recidivanti con genotipi 1 e 4 sono trattati con SOF insieme a PEG IFN/RBV, mentre nei pazienti con genotipi 2 e 3, il trattamento di prima linea è senza PEG IFN, composto da SOF e RBV per 12 settimane (genotipo 2) o 24 settimane (genotipo 3). Per i pazienti con esperienza di trattamento con una precedente risposta parziale o nulla, la combinazione SMV, SOF e RBV per 12 settimane è considerata il trattamento di prima linea per il genotipo 1 nei precedenti non rispondenti a PEG IFN/RBV; la SOF con PEG IFN/RBV per 12 settimane è raccomandata per precedenti BOC e TVR non rispondenti con genotipo 1 e per precedenti non rispondenti a PEG IFN/RBV con genotipo 4; e la SOF con RBV è la terapia di prima linea per i genotipi 2 (12 settimane) e 3 (24 settimane). Le attuali raccomandazioni per la terapia antivirale dell’epatite C sono riassunte nella Tabella 119-9.