I gemelli hanno problemi di crescita?

Differenze nella traiettoria di crescita tra gravidanze normali singleton e gemellari.

Per stabilire se i gemelli hanno veramente problemi di crescita rispetto ai loro omologhi singleton, è importante esaminare ciò che è già noto sulla loro traiettoria di crescita e sviluppo in utero e confrontarla con quella dei feti singleton normali e IUGR.

Come si confrontano la crescita e la traiettoria di sviluppo dei gemelli con quella dei feti singleton con limiti di crescita?

La IUGR nelle gravidanze singleton è più comunemente rilevata nella seconda metà della gestazione. Numerosi paradigmi sperimentali hanno imitato questo compromettendo la funzione placentare e quindi la consegna di nutrienti al feto in tarda gestazione, con conseguente fenotipo simile a quello visto in IUGR umano, con ritardo di crescita, policitemia, ipoglicemia e ipossiemia (2). Gli esempi includono lo stress termico materno, la denutrizione materna, la legatura dell’arteria uterina, gli esperimenti di knock-out di geni specifici della placenta, la restrizione sperimentale della crescita placentare e l’embolizzazione della placenta in una varietà di specie (15,16). Nella maggior parte di questi paradigmi sperimentali, l’insulto viene applicato a metà o alla fine della gestazione, in modo che la traiettoria di crescita di questi feti diverge dai singleton normalmente cresciuti solo nella tarda gestazione. Questo è anche supportato dai dati del knockout igf2 specifico placentare nei topi, in cui il potenziale di crescita placentare è limitato prima del concepimento (17). In questo modello, la capacità di trasferimento placentare è in grado di soddisfare le esigenze nutrizionali del feto in via di sviluppo fino al terzo trimestre di gravidanza, dopo di che la traiettoria di crescita rallenta rispetto ai singleton normalmente cresciuti (17). Nel topo igf2 P0 knockout, c’è in realtà up-regolazione del trasferimento di nutrienti placentare che inizialmente mantiene la crescita fetale prima dell’inizio del fallimento della crescita (18).

La traiettoria di crescita fetale dei gemelli diverge da quella dei singleton molto prima in gestazione di quanto precedentemente pensato (circa 8 settimane nell’uomo) (19-21), e una crescita fetale più lenta persiste nella tarda gestazione sia negli uomini (20) che nelle pecore (21,22). È stato originariamente proposto che questa ridotta crescita intrauterina fosse dovuta ai vincoli imposti dalle dimensioni dell’utero e da una limitata capacità della placenta di sostenere i requisiti nutrizionali per entrambi i feti nella tarda gestazione (23). Tuttavia, da allora è stato dimostrato che l’alta conformità della parete uterina significa che è improbabile che la costrizione fisica dia un contributo sostanziale alla limitazione della crescita fetale (24). Allo stesso modo, le limitazioni al rifornimento placentare non sembrano spiegare questa deviazione precoce nella crescita, perché le traiettorie di crescita dei singleton e dei gemelli divergono molto prima del momento in cui la consegna dei nutrienti potrebbe essere un fattore limitante.

Questi risultati hanno portato al paradigma emergente che gli eventi nella gestazione iniziale, forse già dal momento del concepimento, giocano un ruolo critico nel determinare le traiettorie di crescita intrauterina e le dimensioni alla nascita nelle gestazioni gemellari. Così, la causa della crescita ridotta in gemelli può avere un’origine distinta da quella in crescita limitata singleton e questo può avere implicazioni per gli effetti a lungo termine. Un’avvertenza a questo proposito è l’evidenza recente che dimostra che, nelle gravidanze singleton, una dimensione fetale osservata nel primo trimestre inferiore al previsto è associata a un aumento del rischio di SGA e di nascita pretermine (25), e anche la consapevolezza che molte vasculopatie placentari, tra cui la preeclampsia, hanno la loro origine nella gravidanza precoce.

Prova dell’importanza dell’ambiente gestazionale precoce per la crescita intrauterina nelle gestazioni gemellari: Studi sulla riduzione fetale.

La prima prova che le traiettorie di crescita delle gravidanze gemellari e singleton è stata stabilita nelle prime fasi della gestazione è venuta dagli studi di fetectomia unilaterale eseguiti da Vatnick et al. (26). Questi studi hanno dimostrato che sia il peso della placenta che il peso corporeo fetale alla fine della gestazione nei gemelli ridotti a singleton a 50 d di gestazione (termine = ∼150 d di gestazione) erano intermedi tra quelli delle pecore concepite in modo naturale, singleton e gemelle (26). Inoltre, i nostri studi hanno dimostrato che dopo la riduzione fetale anche prima in una gravidanza ovina, le misure di crescita lineare e la lunghezza della gestazione dopo la riduzione fetale sono ridotte rispetto a quelle dei singleton (Hancock e Bloomfield, dati non pubblicati).cioè l’aborto di uno o più feti in assenza di intervento chirurgico) negli esseri umani, che suggeriscono entrambi che quando una gravidanza gemellare viene ridotta a una gravidanza singolare all’inizio della gestazione, la GA al parto e il peso alla nascita nei singoletti ridotti sono ancora significativamente più bassi rispetto ai singoletti cresciuti normalmente (27-31). Chiaramente, la riduzione fetale chirurgica negli esseri umani non è un processo casuale, e se la posizione fetale lo permette, c’è una selezione del feto più piccolo per il fetocidio, che tenderebbe a favorire una maggiore dimensione del feto rimanente, e la procedura stessa può influenzare la crescita del gemello rimanente. Allo stesso modo, la riduzione spontanea del feto è più probabile che si verifichi in gravidanze in cui c’è qualche patologia o complicazione sottostante, che può influenzare la crescita del/i feto/i rimanente/i. Ciononostante, queste osservazioni cliniche sono simili ai risultati degli studi sugli animali, che hanno incluso adeguati controlli finti, e il fatto che la riduzione fetale all’inizio della gestazione non ripristina completamente la crescita fetale né negli animali da esperimento né negli esseri umani fornisce la prova che la traiettoria di crescita dei feti singoli e gemelli non è interamente dovuta alla riduzione della disponibilità di nutrienti nella tarda gestazione, ma è anche influenzata da fattori presenti nell’ambiente intrauterino nelle prime settimane di gestazione, e molto prima che l’offerta di nutrienti dovrebbe essere limitata alla crescita fetale (32).

Come si confronta la traiettoria di sviluppo dei gemelli con i singoletti con limiti di crescita?

Nei singoletti, la IUGR è stata associata a un alterato sviluppo di diversi sistemi regolatori chiave, tra cui l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e il glucosio-insulina, e queste alterazioni giocano un ruolo centrale nel determinare il maggior rischio di malattie metaboliche e cardiovascolari in questi neonati più tardi nella vita (2). Il concepimento gemellare si traduce anche in un’alterazione dei tempi di sviluppo di questi assi rispetto alle gravidanze singole, anche se non necessariamente nello stesso modo della IUGR nei single.

Sono state riportate concentrazioni di cortisolo aumentate rispetto alle loro controparti cresciute normalmente, sia nell’uomo che in grandi modelli animali. Le concentrazioni di cortisolo sono aumentate nei feti di pecora con restrizione della crescita rispetto ai controlli cresciuti normalmente (33,34), e studi di cordocentesi hanno anche riportato concentrazioni plasmatiche di cortisolo più elevate nei feti umani IUGR alla settimana 18-38 di gestazione (35). La natura degli adattamenti dell’asse HPA nei gemelli sembra essere abbastanza diversa da quella vista nei singleton con crescita limitata. Nelle pecore gemelle fetali, le concentrazioni basali di cortisolo e ACTH sono più basse che nei singoli (36,37) e queste differenze persistono in risposta allo stress acuto (38). Inoltre, una sfida di ACTH esogena suscita una risposta di cortisolo fetale smussata nei gemelli rispetto ai singoletti (37), mentre la risposta surrenale a una sfida di ACTH nei singoletti IUGR è aumentata rispetto ai singoletti cresciuti normalmente (34).

Differenze sono anche viste nello sviluppo dell’asse glucosio-insulina nelle pecore fetali gemelle rispetto ai singoletti IUGR. Nei gemelli, lo sviluppo pancreatico nella tarda gestazione è avanzato rispetto ai singleton, come evidenziato dalla loro maggiore risposta a una sfida di glucosio in utero (37), e non ci sono differenze nella tolleranza al glucosio tra agnelli gemelli e singleton postpuberi (39). La IUGR nei singleton, tuttavia, è associata a una ridotta massa di β-cellule e a carenze nella secrezione di insulina stimolata dal glucosio sia prima che dopo la nascita (40). L’agnello IUGR presenta una maggiore sensibilità insulinica del corpo intero al metabolismo del glucosio e alla crescita di recupero nei primi anni della vita postnatale rispetto ai singleton che crescono normalmente (41), e l’abbondanza di recettori dell’insulina nel muscolo scheletrico è aumentata sia prima che dopo la nascita (42). Questa fase iniziale di maggiore sensibilità all’insulina precede lo sviluppo di un’alterata disposizione dell’insulina in entrambi gli stati basali e sfidati nei maschi adulti IUGR (43).

Origini periconcezionali del ritardo di crescita fetale in singleton e gemelli: C’è la prova che questo porta ad una crescita alterata e risultati di sviluppo?

I dati presentati sopra suggeriscono che la fisiologia della gestazione tardiva dei gemelli cresciuti normalmente è diversa da quella del feto singoletto IUGR. Questo forse non è sorprendente se si considera che la restrizione della crescita nei gemelli sembra essere impostata all’inizio della gestazione, piuttosto che essere la conseguenza di fattori di stress ambientale che emergono molto più tardi nella gestazione e interferire con la traiettoria di crescita esistente. Ci sono anche prove da studi su animali che una traiettoria di crescita e sviluppo, che è impostato durante il periodo periconcezionale, può alterare la crescita successiva e risultati di sviluppo. Il surrene fetale sembra essere particolarmente sensibile agli insulti nel periodo periconcezionale. MacLaughlin et al. (44) hanno dimostrato che la denutrizione periconcezionale nella pecora gravida provoca relazioni alterate tra la crescita surrenale e l’espressione dell’enzima steroidogenico al 55-56 d di gestazione. Pertanto, sembra che i segnali nutrizionali/endocrini all’embrione in via di sviluppo possano avere effetti persistenti sullo sviluppo dei sistemi fisiologici chiave. L’effetto degli insulti ambientali sullo sviluppo dell’HPA è probabilmente di particolare importanza nel contesto delle osservazioni di lunga data che la ghiandola surrenale è altamente attiva durante l’inizio della gestazione, dopo di che subisce un periodo di quiescenza fino all’attivazione prepartum, che si pensa sia importante per determinare i tempi del parto (45,46).

Questa capacità dell’ambiente vissuto dall’embrione intorno al momento del concepimento di influenzare le traiettorie di sviluppo solleva la questione se ci sono segnali specifici, o combinazioni di segnali, che percepiscono l’ambiente dell’embrione precoce e determinano la traiettoria di sviluppo del feto. Tali segnali sembrano operare dopo la denutrizione periconcezionale per provocare una crescita alterata e lo sviluppo rilevabile mesi dopo la fine del periodo di restrizione nutrizionale (36). Segnali simili possono essere presenti in gemelli, ma non singleton, gravidanze intorno al momento del concepimento, ponendo il feto gemello su una diversa crescita e traiettoria di sviluppo. A sostegno di questo, gemelli e singleton hanno dimostrato di mostrare risposte diverse alla denutrizione materna durante il periodo periconcezionale (47). La natura di questi segnali deve ancora essere stabilita, e questa rimane una strada importante per la ricerca futura.

Una possibilità è la modifica epigenetica del genoma embrionale/fetale (48). La denutrizione periconcezionale è stata dimostrata in una serie di studi per provocare la metilazione alterata della regione promotrice igf2/h19 nel surrene fetale (49), nel fegato (50) e nell’ipotalamo (51), suggerendo che l’ambiente embrionale precoce ha un impatto sullo stato epigenetico successivo in una serie di tessuti fetali. Il ruolo potenziale delle modifiche epigenetiche nelle gravidanze gemellari nello spiegare la diversa crescita intrauterina e i profili di sviluppo dei feti gemelli e singleton è stato evidenziato da un recente studio (Stevens, Challis, Bloomfield, e White, dati non pubblicati) che dimostra la metilazione alterata e l’acetilazione degli istoni nel nucleo arcuato dell’ipotalamo nei feti gemelli rispetto ai singleton. Questo suggerisce che simili cambiamenti epigenetici possono essere presenti anche nei tessuti che svolgono un ruolo importante nella crescita fetale. Le modifiche epigenetiche nel promotore igf2/h19 sono associate ad una crescita fetale alterata (52); tuttavia, se la metilazione alterata o l’acetilazione degli istoni all’interno di questo, o altri, loci contribuisce al profilo di crescita gestazionale alterato nei feti gemelli rimane sconosciuto e rappresenta una domanda importante per la ricerca futura.