Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

Farmacologia generale

Gli inibitori dell’ACE producono vasodilatazione inibendo la formazione di angiotensina II. Questo vasocostrittore è formato dall’azione proteolitica della renina (rilasciata dai reni) che agisce sull’angiotensinogeno circolante per formare l’angiotensina I. L’angiotensina I è poi convertita in angiotensina II dall’enzima di conversione dell’angiotensina.

ACE rompe anche la bradichinina (una sostanza vasodilatatrice). Pertanto, gli ACE-inibitori, bloccando la degradazione della bradichinina, aumentano i livelli di bradichinina, che possono contribuire all’azione vasodilatatrice degli ACE-inibitori. Si ritiene che l’aumento della bradichinina sia anche responsabile di un fastidioso effetto collaterale degli ACE inibitori, cioè la tosse secca.

L’angiotensina II costringe le arterie e le vene legandosi ai recettori AT1 situati sul muscolo liscio, che sono accoppiati a una proteina Gq e alla via di trasduzione del segnale IP3. L’angiotensina II facilita anche il rilascio di norepinefrina dai nervi adrenergici simpatici e inibisce la ricaptazione della norepinefrina da questi nervi. Questo effetto dell’angiotensina II aumenta l’attività simpatica sul cuore e sui vasi sanguigni.

Gli inibitori dell’ACE hanno le seguenti azioni:

• Dilatano le arterie e le vene bloccando la formazione di angiotensina II e inibendo il metabolismo della bradichinina. Questa vasodilatazione riduce la pressione arteriosa, il precarico e il postcarico sul cuore.
• Regola l’attività adrenergica simpatica bloccando gli effetti facilitatori dell’angiotensina II sul rilascio del nervo simpatico e la ricaptazione della norepinefrina.
• Promuovere l’escrezione renale di sodio e acqua (effetti natriuretici e diuretici) bloccando gli effetti dell’angiotensina II nel rene e bloccando la stimolazione dell’angiotensina II sulla secrezione di aldosterone. Questo riduce il volume del sangue, la pressione venosa e la pressione arteriosa.
• Inibiscono il rimodellamento cardiaco e vascolare associato all’ipertensione cronica, all’insufficienza cardiaca e all’infarto miocardico.

L’aumento della renina plasmatica non è necessario per le azioni degli ACE inibitori, anche se gli ACE inibitori sono più efficaci quando i livelli circolanti di renina sono elevati. Sappiamo che il sistema renina-angiotensina si trova in molti tessuti, tra cui cuore, cervello, tessuti vascolari e renali. Pertanto, gli ACE-inibitori possono agire in questi siti oltre a bloccare la conversione dell’angiotensina nel plasma circolante.

Usi terapeutici

Ipertensione

Gli inibitori dell’ACE sono considerati “terapia di prima linea” nel trattamento dell’ipertensione al primo stadio. Possono anche essere usati nell’ipertensione causata dalla stenosi dell’arteria renale, che provoca un’ipertensione renina-dipendente a causa dell’aumentato rilascio di renina da parte dei reni. La riduzione della formazione di angiotensina II porta alla dilatazione arteriosa e venosa, che riduce la pressione arteriosa e venosa. Riducendo gli effetti dell’angiotensina II sul rene, gli ACE inibitori causano natriuresi e diuresi, che diminuisce il volume del sangue e la gittata cardiaca, abbassando così la pressione arteriosa.

Gli afroamericani non rispondono bene come le altre razze alla monoterapia con ACE inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARBs); tuttavia, le differenze nell’efficacia di abbassamento della pressione sanguigna sono eliminate con un adeguato dosaggio diuretico. Pertanto, le raccomandazioni attuali sono che gli ACE-inibitori e gli ARB sono appropriati per l’uso negli afroamericani, ma non come monoterapia. Un diuretico o un bloccante dei canali del calcio dovrebbe essere usato con un ACE inibitore o un ARB per raggiungere l’obiettivo di riduzione della pressione sanguigna.

Infarto

Gli ACE inibitori hanno dimostrato di essere molto efficaci nel trattamento dell’insufficienza cardiaca causata da disfunzione sistolica (per esempio, cardiomiopatia dilatativa). Gli effetti benefici dell’ACE inibizione nell’insufficienza cardiaca includono:

• Riduzione del postcarico, che aumenta il volume ventricolare e migliora la frazione di eiezione.
• Riduzione del precarico, che diminuisce la congestione polmonare e sistemica e l’edema.
• Riduzione dell’attivazione simpatica, che ha dimostrato di essere deleteria nell’insufficienza cardiaca.
• Miglioramento del rapporto domanda/offerta di ossigeno principalmente diminuendo la domanda attraverso le riduzioni del postcarico e del precarico.
• Impedisce all’angiotensina II di innescare un rimodellamento cardiaco deleterio.

Infine, gli ACE inibitori hanno dimostrato di essere efficaci nei pazienti dopo un infarto miocardico perché aiutano a ridurre il rimodellamento deleterio che si verifica dopo l’infarto.

Gli ACE inibitori sono spesso usati insieme a un diuretico nel trattamento dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca.

Farmaci specifici

Il primo ACE inibitore commercializzato, il captopril, è ancora oggi molto usato. Anche se gli ACE inibitori più recenti differiscono dal captopril in termini di farmacocinetica e metabolismo, tutti gli ACE inibitori hanno effetti generali simili nel bloccare la formazione di angiotensina II. Gli ACE inibitori includono i seguenti farmaci specifici: (Vai a www.rxlist.com per informazioni specifiche sui farmaci)

• benazepril
• captopril
• enalapril
• fosinopril
• lisinopril
• moexipril
• quinapril
• ramipril

Nota che ognuno degli ACE inibitori sopra nominati finisce con “pril.”

Effetti collaterali e controindicazioni

Come classe di farmaci, gli ACE inibitori hanno un’incidenza relativamente bassa di effetti collaterali e sono ben tollerati. Un effetto collaterale comune e fastidioso degli ACE inibitori è una tosse secca che appare in circa il 10% dei pazienti. Sembra essere legato all’aumento della bradichinina. Anche l’ipotensione può essere un problema, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca. L’angioedema (gonfiore e ostruzione delle vie aeree pericolose per la vita; 0,1-0,2% dei pazienti) e l’iperkaliemia (si verifica perché la formazione di aldosterone è ridotta) sono anche effetti avversi dell’ACE inibizione. L’incidenza di angioedema è da 2 a 4 volte più alta negli afroamericani rispetto ai caucasici. Gli ACE inibitori sono controindicati in gravidanza.

I pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale possono andare incontro a insufficienza renale se vengono somministrati ACE inibitori. La ragione è che l’elevata angiotensina II circolante e intrarenale in questa condizione costringe l’arteriola efferente più dell’arteriola afferente all’interno del rene, che aiuta a mantenere la pressione capillare glomerulare e la filtrazione. La rimozione di questa costrizione bloccando la formazione di angiotensina II circolante e intrarenale può causare un brusco calo della velocità di filtrazione glomerulare. Questo non è generalmente un problema con la stenosi unilaterale dell’arteria renale perché il rene non colpito può solitamente mantenere una filtrazione sufficiente dopo l’inibizione dell’ACE; tuttavia, con la stenosi bilaterale dell’arteria renale è particolarmente importante assicurarsi che la funzione renale non sia compromessa.

Rivisto 11/17/2017