Alcune malattie rare attirano i ricercatori e non li lasciano andare, e l’insolita condizione ossea chiamata fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) ha avuto a lungo i suoi agganci in Aris Economides. “Nel momento in cui la si sperimenta è impossibile fare un passo indietro e dimenticarla”, dice il genetista funzionale che gestisce il programma di malattie scheletriche presso Regeneron Pharmaceuticals a Tarrytown, New York. “È devastante nel modo più profondo.”
Le poche migliaia di persone con FOP in tutto il mondo vivono con un’estenuante incertezza: Alcuni dei loro muscoli o altri tessuti molli si trasformano periodicamente, e bruscamente, in nuovo osso che immobilizza permanentemente parti del loro corpo. Articolazioni come gomiti o caviglie possono diventare congelati in posizione; il movimento della mascella può essere impedito e la gabbia toracica fissata, rendendo difficile mangiare o anche respirare.
Venti anni dopo aver inciampato per la prima volta su FOP, Economides e i suoi colleghi riferiscono oggi che la mutazione del gene condivisa dal 97% delle persone con la malattia può innescare i suoi sintomi in un modo diverso da quello che era stato assunto – attraverso una singola molecola non precedentemente guardata come un sospetto. E per puro caso, Regeneron aveva un trattamento per questo particolare obiettivo nei suoi congelatori. L’azienda ha testato quella potenziale terapia, un tipo di proteina conosciuta come un anticorpo monoclonale, sui topi con la loro forma di FOP ed ecco, hanno smesso di crescere nuove ossa indesiderate.
Se l’anticorpo funzionerà nelle persone rimane incerto. Regeneron sta continuando a testarlo e spera di passare agli studi clinici quando sarà pronto. I ricercatori che studiano il disordine stanno accogliendo con favore la nuova intuizione dell’azienda. “Sono rimasta molto sorpresa” che il gene difettoso si comporti in questo modo, dice Eileen Shore dell’Università della Pennsylvania, una genetista e biologa cellulare e molecolare che è stata determinante nella scoperta del gene FOP nel 2006 (Science, 28 aprile 2006, p. 514). “
Economides è venuto a conoscenza della FOP per la prima volta nel 1996, subito dopo aver terminato una borsa di studio post-dottorato alla Regeneron, allora una giovane azienda biotecnologica focalizzata sui disturbi neurologici. I ricercatori stavano studiando una proteina negli animali e si sono resi conto che potrebbe fermare l’accumulo di osso, che li ha portati a conoscere la FOP. Anche se quella proteina non ha progredito in un farmaco, Economides è stato colpito da una foto di Harry Eastlack, un paziente FOP che aveva donato il suo scheletro, con i suoi molti strati extra di crescita ossea, al Mütter Museum di Philadelphia, Pennsylvania. Economides ha incontrato alcune persone con la FOP, e le loro storie sono rimaste con lui anche se ha lasciato temporaneamente la ricerca sulla FOP.
Nel 2006, i ricercatori hanno scoperto il difetto genetico dietro la FOP: una versione mutata del gene ACVR1, che nei pazienti produce una forma iperattiva di una proteina di superficie cellulare chiamata recettore transmembrana. La versione normale del recettore risponde alla sua molecola partner naturale, chiamata ligando, inviando segnali nelle cellule che stimolano la crescita dell’osso.
Ma Economides è rimasto perplesso su come esattamente il gene difettoso stesse causando una crescita ossea così impressionante nella FOP. Nel 2012, Regeneron ha affrontato questo mistero. Una domanda era se il recettore ACVR1 mutato nella FOP avesse bisogno del ligando per innescare la crescita ossea in eccesso, o se l’attività modesta e perpetua del recettore potesse innescare nuove ossa da sola. Per scoprirlo, lui e i suoi colleghi hanno dato ai topi FOP un farmaco che ha bloccato l’interazione ligando-recettore. I topi sono rimasti in gran parte sani, suggerendo che il ligando era necessario per la formazione dell’osso in eccesso.
Ma ora Economides aveva un altro puzzle tra le mani. Ci sono molti potenziali ligandi per questo particolare recettore, e anche se li aveva bloccati tutti nei topi, non poteva farlo in una persona senza interferire potenzialmente con percorsi di segnalazione vitale che potrebbero produrre una miriade di gravi effetti collaterali. Aveva bisogno di essere più specifico. Quale ligando era il colpevole? Negli studi sulle cellule, il team è stato sorpreso nell’apprendere che una famiglia di ligandi che non avevano mai considerato rilevanti per la FOP, chiamati attivine, stavano attivando la forma mutante di ACVR1; le attivine tipicamente frenano la segnalazione dal recettore normale. La ricerca di Kaplan ha suggerito che la FOP aveva una componente infiammatoria e, come è successo, uno dei ligandi dell’attivina, chiamato attivina A, è stato coinvolto nell’infiammazione.
Questi pezzi hanno aggiunto fino al seguente scenario. Nelle persone sane, l’attivina A inibisce il normale recettore ACVR1, mantenendo la crescita ossea sotto controllo. Ma nelle persone con FOP, i nuovi esperimenti suggeriscono, l’attivina A ha l’effetto opposto sul recettore mutante, guidando la crescita ossea. Il lavoro è pubblicato oggi in Science Translational Medicine.
I pezzi si incastrano per un’altra ragione: è noto da tempo che i pazienti FOP hanno maggiori probabilità di crescere l’osso dopo aver subito un infortunio, anche solo uno minore come inciampare su qualcosa lasciato sul pavimento. L’attivina A viene generata esattamente dopo questo tipo di urti: la proteina viene prodotta dalle cellule immunitarie quando c’è una lesione. “Sapevamo che la ferita ne faceva parte, ma non sapevamo cosa facesse la ferita per cambiare” il corpo in modo che la crescita ossea risultasse, dice Paul Yu, che studia la FOP al Brigham and Women’s Hospital di Boston ed è un coautore del nuovo documento.
Si discute ancora molto se un anticorpo che blocca l’attivina A, che è quello che Regeneron aveva conservato nei suoi congelatori e testato sui suoi topi, funzionerà nei pazienti FOP. “Non sappiamo ancora il significato di questo per gli esseri umani”, avverte Kaplan. Ora sta cercando di verificare i risultati in cellule di pazienti FOP e di persone sane.