- Abstract
- 1. Introduzione
- 2. Materiali e metodi
- 2.1. Popolazioni dello studio
- 2.2. Funzione tiroidea e test degli anticorpi antitiroidei
- 2.3. Misurazione del volume della tiroide
- 2.4. Definizione dell’effetto del trattamento
- 2.5. Analisi statistica
- 3. Risultati
- 3.1. Caratteristiche cliniche dei pazienti e analisi dei fattori clinici secondo i risultati del trattamento RAI
- 3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment
- 3.3. Valori soglia della lunghezza dell’istmo relativi al successo del trattamento RAI
- 3.4. Fattori associati al fallimento del trattamento dopo il trattamento RAI
- 4. Discussion
- 5. Conclusione
- Abbreviations
- Conflicts of Interest
Abstract
La terapia con iodio radioattivo (RAI) è un’opzione di trattamento efficace per la malattia di Graves. Tuttavia, la previsione dei fallimenti del trattamento dopo la terapia RAI rimane controversa. L’obiettivo di questo studio è stato quello di indagare i fattori associati al tasso di successo della terapia RAI per il trattamento dell’ipertiroidismo di Graves. Il risultato funzionale della tiroide, le caratteristiche ultrasonografiche pre-RAI e i parametri clinici sono stati valutati retrospettivamente in 98 pazienti seguiti per almeno 12 mesi dopo la RAI (la dose media RAI era di 11,7 ± 1,8 mCi). L’ipotiroidismo è stato raggiunto in 59 pazienti (60,2%), e l’eutiroidismo in 16 pazienti (16,3%), mentre 23 pazienti (23,5%) sono rimasti ipertiroidei. Età, sesso, indice di massa corporea, funzione tiroidea pre-RAI o livelli di immunoglobuline stimolanti la tiroide non erano associati all’esito del trattamento. La lunghezza dell’istmo tiroideo () e i rapporti di captazione dello iodio da 2 a 24 ore () erano significativamente associati al fallimento del trattamento, definito come uno stato ipertiroideo persistente dopo la terapia RAI. I pazienti con un istmo più lungo avevano un rischio maggiore di rimanere ipertiroidei, con una soglia per la lunghezza dell’istmo di 5,2 mm, con una sensibilità del 69,6% e una specificità del 70,3% per il successo del trattamento. Misurare la lunghezza dell’istmo tiroideo può essere un modo semplice e utile per prevedere l’esito del trattamento RAI.
1. Introduzione
La malattia di Graves è una malattia autoimmune della tiroide causata dal legame degli anticorpi stimolanti contro i recettori del TSH (TRAbs) ai recettori del TSH sulle cellule tiroidee. Questo legame stimola l’ipertrofia e l’iperplasia follicolare, causando l’allargamento della tiroide e l’aumento della produzione di ormoni tiroidei. La malattia di Graves rappresenta il 60%-80% dei pazienti con ipertiroidismo, a seconda dei fattori regionali, in particolare l’assunzione di iodio. Si verifica più comunemente nelle donne che negli uomini. L’ipertiroidismo non trattato può portare a osteoporosi e complicazioni cardiovascolari come la fibrillazione atriale e l’insufficienza cardiaca, e l’ipertiroidismo grave o tempesta tiroidea è associato a un tasso di mortalità del 20-50%. Ad oggi, le tre principali opzioni di trattamento per la malattia di Graves sono i farmaci antitiroidei, la tiroidectomia e la terapia con iodio radioattivo (RAI). Anche se l’efficacia è simile tra tutti e tre i trattamenti, di solito, i farmaci antitiroidei sono associati al più alto tasso di recidiva della malattia, rispetto alle altre modalità terapeutiche.
La terapiaRAI è stata utilizzata fin dagli anni 40 ed è il trattamento preferito negli Stati Uniti. È anche efficace per la malattia di Graves ricorrente, ma la dose appropriata di 131I è spesso basata su contenuti empirici, e i fattori predittivi degli effetti terapeutici non sono ancora stati completamente chiariti. Alcuni studi che tentano di calcolare la dose appropriata di 131I in base alle dimensioni della tiroide e all’assorbimento di iodio nelle 24 ore hanno riportato una maggiore efficacia rispetto alla dose fissa. Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che la somministrazione di una dose fissa di 131I è efficace, in quanto semplifica le procedure, riduce i costi e rende le procedure più efficienti. È anche importante prevedere il successo del trattamento e il miglioramento della funzione tiroidea dopo la terapia RAI. Anche se alcuni fattori come l’età, il sesso, le dimensioni della ghiandola tiroidea, il grado di ipertiroidismo prima del trattamento, e il tasso di assorbimento dello iodio da parte della ghiandola tiroidea sono stati suggeriti come predittori di successo del trattamento RAI, continua a rimanere controversa.
Il volume della ghiandola tiroidea, che è noto per essere il fattore più importante nel determinare la dose e prevedere il successo del trattamento, è calcolato principalmente utilizzando l’ecografia, e questo metodo è noto per essere relativamente preciso. Tuttavia, poiché la malattia di Graves è caratterizzata da un ingrossamento della tiroide, il volume della ghiandola tiroidea può essere ingombrante da misurare con una sonda convenzionale e può essere meno preciso. Poiché la lunghezza dell’istmo tiroideo è correlata al volume della tiroide ed è facile da misurare, può essere utilizzata come indicatore prima del trattamento RAI. Lo scopo di questo studio era di analizzare gli indicatori associati e l’utilità della lunghezza dell’istmo tiroideo come predittore della terapia RAI nella malattia di Graves.
2. Materiali e metodi
2.1. Popolazioni dello studio
I pazienti trattati con RAI per la malattia di Graves al Severance Hospital da gennaio 2010 a dicembre 2013 sono stati seguiti per più di 12 mesi, e siamo stati in grado di valutare retrospettivamente il volume tiroideo pretrattamento in 98 pazienti utilizzando l’ecografia cervicale.
I pazienti sono stati trattati con una dose di RAI determinata semiquantitativamente in base al volume della ghiandola tiroidea e il tasso di captazione RAI delle 24 ore su scansioni 131I. I pazienti che ricevevano farmaci antitiroidei dovevano interrompere i farmaci una settimana prima della terapia RAI.
Il successo del trattamento è stato valutato utilizzando test di funzionalità tiroidea in questi pazienti per almeno dodici mesi dopo il trattamento. I risultati del trattamento RAI sono stati classificati in tre gruppi, ipotiroidei, eutiroidei e ipertiroidei, secondo i risultati dei test di funzionalità tiroidea a dodici mesi dal trattamento. Uno stato ipotiroideo o eutiroideo è stato definito come successo della terapia RAI, mentre l’ipertiroidismo persistente è stato definito come fallimento del trattamento. È stata analizzata l’associazione tra il fallimento del trattamento RAI e vari parametri clinici tra cui età, sesso, altezza, peso, indice di massa corporea (BMI), volume della ghiandola tiroidea e lunghezza dell’istmo sulle immagini ultrasonografiche, funzione tiroidea e livelli di autoanticorpi tiroidei prima del trattamento, dose di RAI, tasso di captazione RAI e livelli di selenio e 25-idrossicolecalciferolo nel siero. Questo studio è stato approvato dal Yonsei University College of Medicine Institutional Review Board (4-2017-0134).
2.2. Funzione tiroidea e test degli anticorpi antitiroidei
Le concentrazioni nel siero di TSH (range normale, 0,35-4,94 IU/mL), T4 libero (range normale, 0,70-1,48 ng/dL), e T3 (range normale, 0,58-1,59 ng/mL) per la valutazione della funzione tiroidea sono state misurate mediante immunodosaggio in chemiluminescenza a microparticelle (Abbott Ireland Diagnostics Division, Longford, Irlanda). I livelli di TRAb sono stati misurati con due metodi diversi: M22-TRAb (TRAb) è stato misurato con un test immunologico in elettrochemiluminescenza TBII di terza generazione (Elecsys/Cobas; Roche Diagnostics, Mannheim, Germania) e Mc4-TSAb (immunoglobulina stimolante la tiroide, TSI) è stato misurato con il Thyretain™ TSI reporter BioAssay (Diagnostic Hybrids Inc., Athens, OH, USA). Il test anticorpale è stato definito positivo quando i livelli di TRAb erano superiori a 1,75 IU/L e Mc4-TSAb era superiore al valore standard del rapporto campione del 140%. Le concentrazioni dell’anticorpo tireoglobulina (range normale, 0-130.6 IU/mL) e dell’anticorpo tireoperossidasi (range normale, 0-13.7 IU/mL) come autoanticorpo tiroideo sono state misurate con un test di immunoassorbimento a elettrochemiluminescenza (Roche Diagnostics, Mannheim, Germania).
2.3. Misurazione del volume della tiroide
La valutazione ecografica a scala di grigi della tiroide è stata eseguita con un trasduttore lineare da 5 a 12 MHz (iU22; Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA) o un trasduttore lineare da 6 a 13 MHz (EUB-7500; Hitachi Medical, Tokyo, Giappone). Per l’imaging della tiroide, i pazienti sono stati istruiti ad assumere una posizione supina con un cuscino sotto la spalla e il collo iperesteso.
La procedura ultrasonografica per la misurazione del volume totale è stata eseguita come precedentemente descritto da Ueda. In altre parole, ogni lobo della tiroide è stato assunto come uno sferoide prolato. Abbiamo quindi misurato l’altezza (D1), la larghezza (D2) e la profondità (D3) di ogni lobo. Il volume di ogni lobo è stato calcolato utilizzando una formula geometrica standard: volume di un ellissoide prolato = D1 × D2 × D3 × 0,523. Il volume dell’intera tiroide è stato stimato come la somma del volume di ogni lobo.
2.4. Definizione dell’effetto del trattamento
I pazienti ipotiroidei avevano una concentrazione di T4 libero persistentemente bassa e una concentrazione di TSH elevata entro sei mesi dalla terapia ed erano stati in terapia con levotiroxina per normalizzare le concentrazioni di TSH. L’eutiroidismo è stato definito come concentrazioni sieriche di T4 e TSH entro il range normale senza sostituzione di levotiroxina a sei mesi. L’ipertiroidismo è stato definito come T4 libero che rimaneva elevato e TSH soppresso o una continua richiesta di farmaci antitiroidei.
2.5. Analisi statistica
Le variabili di ogni gruppo sono state confrontate in base ai risultati del primo trattamento con radioisotopi. Le variabili continue sono riportate come media ± deviazione standard e analizzate mediante ANOVA a una via. Per il confronto e l’analisi delle variabili categoriche, è stato utilizzato il test χ2. I risultati e i fattori che influenzano questi risultati sono stati analizzati mediante analisi di regressione logistica multivariata. Le curve ROC (Receiver Operating Feature) sono state utilizzate per determinare la soglia della lunghezza dell’istmo tiroideo o del volume tiroideo per predire il successo della terapia con radioisotopi. La significatività statistica è stata definita come un valore inferiore a 0,05. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando SPSS versione 23 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).
3. Risultati
3.1. Caratteristiche cliniche dei pazienti e analisi dei fattori clinici secondo i risultati del trattamento RAI
C’erano 98 pazienti (31 uomini, 67 donne) con malattia di Graves con un’età media di 44,1 ± 14,0 anni. La durata media del follow-up era di 33,1 ± 14,0 mesi. Il volume medio della ghiandola tiroidea misurato tramite ecografia era di 32,3 ± 21,0 cm3, e la lunghezza media dell’istmo tiroideo era di 5,4 ± 3,2 mm. In the thyroid function test before RAI treatment, T3 was elevated to 1.85 ± 0.97 ng/mL (normal range, 0.58–1.59 ng/mL), free T4 was elevated to 2.05 ± 1.22 ng/mL (normal range, 0.70–1.48 ng/dL), and TSH was suppressed to below the measurement range in approximately 77.6% of the patients. TRAb positivity before RAI treatment was found in approximately 88.8% of the patients, and the mean TRAb level was 13.45 ± 14.21 IU/L (normal range, below 1.75 IU/L). The mean dose of RAI administered was 11.7 ± 1.8 mCi (Table 1).
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| Data are presented as mean ± SD or number (%). BMI: body mass index; RAI: radioactive iodine; TRAb: TSH receptor antibody; TSI: thyroid-stimulating immunoglobulin; 25(OH)D: 25-hydroxycholecalciferol. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
In base ai risultati del primo trattamento RAI, i pazienti sono stati divisi in un gruppo ipotiroideo (59 pazienti, 60,2%), un gruppo di funzione normale (16 pazienti, 16,3%) e un gruppo ipertiroideo persistente (23 pazienti, 23,5%). Non c’era alcuna differenza nell’età media, nel rapporto tra i sessi, nel periodo di follow-up, nell’altezza, nel peso o nel BMI tra i tre gruppi. Il volume medio della tiroide era di 53,5 ± 27,1 cm3 nel gruppo ipertiroideo, che era significativamente più grande di quello del gruppo eutiroideo (29,2 ± 10,6 cm3) () e del gruppo ipotiroideo (24,7 ± 13,7 cm3) (), e la lunghezza media dell’istmo tiroideo era la più lunga (8,0 ± 4,2 mm) nel gruppo ipertiroideo (). Il livello medio di TRAb era il più alto (20,25 ± 20,08 IU/L) nel gruppo ipertiroidismo, che era significativamente più alto di quello del gruppo eutiroideo (7,98 ± 7,82 IU/L) (). Tuttavia, i valori TSI non differivano tra i tre gruppi (), e non vi era alcuna differenza significativa in altri autoanticorpi tiroidei. Non c’era alcuna differenza nella dose di RAI somministrata tra i tre gruppi (). Nella scansione con 131I, il tasso di assunzione di 2 ore era più alto nel gruppo ipertiroideo, seguito dal gruppo ipotiroideo e poi dal gruppo eutiroideo, e la differenza era statisticamente significativa (). Tuttavia, per quanto riguarda il tasso di assunzione di 24 ore, non vi era alcuna differenza significativa tra i tre gruppi. Il rapporto di assunzione di 131I da 2 a 24 ore era significativamente più alto nel gruppo ipertiroideo persistente () (Tabella 2).
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| Data are presented as mean ± SD or number (%). One-way ANOVA and χ2 tests were performed. BMI: body mass index; RAI: radioactive iodine; TRAb: TSH receptor antibody; TSI: thyroid-stimulating immunoglobulin; TPO Ab: thyroperoxidase antibody; Tg Ab: thyroglobulin antibody; 25(OH)D: 25-hydroxycholecalciferol. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment
As shown above, the mean length of the thyroid isthmus was longer in the hyperthyroidism group (8.0 ± 4.2 mm) than in the other groups (). The distribution of isthmus length according to treatment results after RAI therapy can be seen in Figure 1. Thus, the longer the isthmus length, the more likely that hyperthyroidism persisted. This tendency was more pronounced when the treatment success rate was compared between groups divided according to isthmus length of 2 mm. When the isthmus length is less than 2 mm, the treatment success rate is close to 100%, but as the isthmus length becomes longer, the success rate gradually decreases and is about 41% when the isthmus length is 8 mm or more (Figure 2). There was also a significant positive correlation between isthmus length and treatment failure (, ).
3.3. Valori soglia della lunghezza dell’istmo relativi al successo del trattamento RAI
Per determinare i valori soglia della lunghezza dell’istmo relativi al successo del trattamento RAI nei pazienti con malattia di Graves, è stata utilizzata una curva ROC. Per un volume tiroideo di 35 cm3, la sensibilità era dell’82,6% e la specificità dell’81,1% (AUC, 0,852; ). Per una lunghezza dell’istmo di 5,2 mm, la sensibilità era del 69,6% e la specificità del 70,3% (AUC, 0,746; ). Abbiamo trovato un tasso di fallimento del 41,7% tra i pazienti con lunghezza dell’istmo tiroideo > 5,2 mm e del 13,1% in quelli con lunghezza dell’istmo tiroideo ≤ 5,2 mm (). Il tasso di successo complessivo del trattamento è stato del 76,5% (Figura 3).
(a)(a)
(b)
(a)
(b)
3.4. Fattori associati al fallimento del trattamento dopo il trattamento RAI
L’analisi di regressione logistica multivariata è stata utilizzata per identificare le variabili correlate al fallimento del trattamento RAI. Una lunghezza dell’istmo > 5,2 mm (OR, 4,50; 95% CI, 1,18-17,24; ) e un tasso di captazione dello iodio da 2 a 24 ore superiore a 0,8 (OR, 8,10; 95% CI, 2,10-31,23; ) erano significativamente associati al fallimento del trattamento definito come uno stato ipertiroideo persistente dopo la terapia RAI. Non ci sono state differenze significative per quanto riguarda l’età, il sesso, la dose di 131I somministrata o il livello di TRAb (tabella 3). When thyroid volume was analyzed in the same model, instead of isthmus length, thyroid volume > 35 cm3 (OR, 11.89; 95% CI, 2.63–53.68; ) was significantly associated with persistent hyperthyroid status after RAI therapy.
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| BMI: body mass index. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussion
Our study has shown that an isthmus length of 5.2 mm or more and a 2- to 24-hour iodine uptake rate of 0.8 or more were independent predictors of treatment failure after RAI treatment. The likelihood of a failed first RAI treatment was higher in patients with Graves’ disease if the isthmus length was longer. Utilizzando una curva ROC, abbiamo determinato i valori soglia della lunghezza dell’istmo relativi al successo del RAI nei pazienti con malattia di Graves. Al contrario, il livello medio di TRAb era più alto nel gruppo dell’ipertiroidismo nell’analisi univariata, ma non era significativo nell’analisi multivariata.
Il trattamento RAI è stato usato per trattare la malattia di Graves negli ultimi 60 anni e, durante questo periodo, ha dimostrato di essere sicuro ed efficace, come trattamento primario o quando i farmaci antitiroidei non sono in grado di risolvere la tireotossicosi. Negli Stati Uniti, il trattamento RAI è il più preferito, mentre in Giappone, Corea ed Europa, i farmaci antitiroidei sono il trattamento preferito. La maggior parte dei pazienti diventa uno stato eutiroideo, e i segni clinici migliorano entro 4-8 settimane dopo il trattamento RAI. L’ipotiroidismo può comparire dalla quarta settimana in poi, ma più spesso si verifica entro 2-6 mesi. La persistenza dell’ipertiroidismo a sei mesi dopo il trattamento RAI preannuncia la probabile necessità di un’ulteriore dose di trattamento RAI. Pertanto, l’identificazione dei pazienti con un’alta possibilità di fallimento del trattamento RAI gioca un ruolo importante nel follow-up preciso e nelle decisioni di trattamento aggiuntivo.
L’ecografia tiroidea è uno strumento utile per rilevare la malattia di Graves. È noto che maggiore è il volume della tiroide, maggiore è la probabilità di fallimento del trattamento RAI. Tuttavia, per ottenere il volume tiroideo, l’altezza, la larghezza e la profondità della tiroide devono essere misurate, e devono essere utilizzate formule complesse per calcolare il volume tiroideo. Inoltre, può essere difficile ottenere il volume tiroideo in pazienti la cui tiroide è ingrossata dal gozzo. Al contrario, la lunghezza dell’istmo tiroideo è facile da misurare e correla con il volume tiroideo. Pertanto, se la relazione tra la lunghezza dell’istmo e l’esito del trattamento RAI fosse confermata, la lunghezza dell’istmo tiroideo potrebbe essere un parametro clinico utile nel processo decisionale del trattamento RAI. Nel nostro studio, utilizzando la curva ROC, abbiamo trovato che il valore di cutoff della lunghezza dell’istmo che aumenta la probabilità di fallimento del trattamento era di 5,2 mm. Pertanto, i medici che considerano la terapia RAI per i pazienti con la malattia di Graves devono misurare attentamente la lunghezza dell’istmo utilizzando l’ecografia per prevedere l’esito terapeutico.
Un rapporto più elevato di assorbimento del 131I da 2 a 24 ore nella ghiandola tiroidea potrebbe riflettere un più rapido turnover dello iodio nelle cellule tiroidee, riducendo così il tempo residuo del 131I terapeutico nella ghiandola tiroidea e quindi contribuendo al fallimento del trattamento. Il tempo di esecuzione di una scansione della tiroide per misurare il rapporto di assorbimento dello iodio varia leggermente tra gli studi. Abbiamo utilizzato il rapporto di captazione di 131I da 2 a 24 ore come indice per prevedere il rapido turnover di 131I, poiché questo è noto per essere un fattore importante nella previsione dell’esito terapeutico. Secondo la regressione logistica multivariata, quando il tasso di assorbimento del 131I da 2 a 24 ore era superiore a 0,8, la probabilità di fallimento del trattamento era statisticamente significativa più alta rispetto a quando era 0,8 o meno.
La relazione inversa tra alti volumi tiroidei e fallimento del trattamento RAI è stata studiata per la prima volta da Goolden e Fraser, ma per quanto ne sappiamo, non ci sono stati studi sulla relazione tra trattamento RAI e lunghezza dell’istmo tiroideo. Poiché è facile determinare la lunghezza dell’istmo, ci si aspetta che sia molto utile nella pratica clinica. Inoltre, se usato insieme al rapporto di assorbimento del 131I da 2 a 24 ore, è possibile una selezione più accurata dei pazienti candidati con malattia di Graves per i quali il trattamento RAI è più efficace e vantaggioso.
Questo studio ha alcune limitazioni che dovrebbero essere affrontate. In primo luogo, i pazienti coinvolti in questo studio provenivano da un centro della Corea del Sud, dove i farmaci antitiroidei sono il trattamento primario più comunemente usato per la malattia di Graves. Pertanto, ci potrebbe essere stato un bias di selezione, e i soggetti arruolati in questo studio potrebbero essere in qualche modo refrattari al solito trattamento con farmaci antitiroidei. Sono necessari ulteriori studi per confermare questi risultati e per generalizzare l’utilità clinica della lunghezza dell’istmo tiroideo nei pazienti naive al trattamento. In secondo luogo, essendo uno studio retrospettivo, questo studio era limitato nel controllo di tutti i parametri clinici che confondono l’efficacia del trattamento RAI. Sono necessari altri studi prospettici controllati condotti su popolazioni di pazienti più grandi in più centri. In terzo luogo, nella misurazione del volume della tiroide e della lunghezza dell’istmo utilizzando l’ecografia, potrebbero verificarsi errori minori a seconda dell’operatore, anche se sono stati utilizzati criteri oggettivi.
5. Conclusione
I risultati del nostro studio sono coerenti con i risultati di studi precedenti che mostrano che un aumento del volume della tiroide e un rapporto di assorbimento del 131I più alto aumentano la probabilità di fallimento del trattamento RAI. In addition, we found that the longer the isthmus length, the higher was the probability of RAI treatment failure, with a cutoff value of 5.2 mm. Physicians considering RAI therapy for patients with Graves’ disease can adopt this simple and useful parameter as an additional predictive factor of therapeutic outcome.
Abbreviations
| BMI: | Body mass index |
| RAI: | Radioactive iodine |
| Tg Ab: | Thyroglobulin antibody |
| TPO Ab: | Thyroperoxidase antibody |
| TRAb: | Thyroid-stimulating hormone receptor antibody |
| TSI: | Thyroid-stimulating immunoglobulin |
| 25(OH)D: | 25-hydroxycholecalciferol. |
Conflicts of Interest
The authors have no conflicts of interest to disclose.