Modafinil Add-On nel trattamento della depressione bipolare

Modafinil è un nuovo composto approvato per la prima volta come agente di promozione della veglia nella narcolessia e successivamente trovato sicuro ed efficace in diversi studi controllati sul disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Il meccanismo biochimico del modafinil è diverso da quello dei soliti trattamenti farmacologici dell’ADHD, come l’anfetamina, che rilasciano dopamina. Mentre non ci sono studi che dimostrano la superiorità del modafinil rispetto all’anfetamina o al metilfenidato nell’ADHD o nella narcolessia, il modafinil sembra avere un basso potenziale di abuso negli studi sugli animali e sull’uomo ed è quindi più conveniente sia per il singolo medico che per il sistema sanitario. Ulteriori usi per il modafinil basati sulle sue proprietà stimolanti sono stati esplorati in diverse altre diagnosi.

La depressione bipolare è un’area di ricerca ad alta priorità a causa dei dati che mostrano che i pazienti bipolari trascorrono una gran parte della loro vita in depressioni clinicamente significative e che gli attuali trattamenti sono inadeguati per la gestione di queste depressioni bipolari. Un recente studio di Sachs et al. (1) nel Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) ha trovato che il trattamento con sertralina o bupropione come add-on a uno stabilizzatore dell’umore non ha alcun beneficio nel trattamento della depressione bipolare. In questo numero del Journal, Frye et al. ora riferiscono su uno studio multicentrico di modafinil nella depressione bipolare. Lo studio ha assegnato in modo casuale 85 pazienti con disturbo bipolare e depressione clinicamente significativa nonostante il trattamento in corso con stabilizzatori dell’umore. Il 44% dei pazienti che sono stati designati per ricevere modafinil add-on ha risposto entro le 6 settimane dello studio, e solo il 23% di quelli che hanno ricevuto placebo add-on ha risposto, una differenza significativa.

Studi precedenti non hanno trovato modafinil efficace nella depressione unipolare (2) . Si è tentati di pensare che questo possa riflettere una maggiore prevalenza di ritardo psicomotorio nella depressione bipolare, che è quindi più sensibile al modafinil. Tuttavia, le misure di fatica e sonnolenza non differiscono dopo il trattamento con modafinil e placebo nello studio di Frye e soci.

Il cambio maniacale non era più comune con il modafinil che con il placebo. Tuttavia, la dose media giornaliera di modafinil era solo 174 mg (massimo, 200 mg), e gli studi sulla narcolessia e l’ADHD hanno talvolta utilizzato dosi molto più elevate. I pazienti con storie passate di mania indotta da stimolanti sono stati esclusi dallo studio di Frye et al. Il rischio di mania nell’uso clinico del modafinil per la depressione bipolare dovrebbe essere valutato sulla base della storia passata del paziente, soprattutto se la titolazione della dose sopra i 200 mg è necessaria.

Oltre la metà dei pazienti nello studio stava assumendo anche un antidepressivo. Mentre lo studio di Sachs et al. ha suggerito che alcuni antidepressivi fanno poco per aiutare la depressione bipolare (1), altri antidepressivi non inclusi nello studio di Sachs et al. hanno dimostrato di essere efficaci nella depressione bipolare, soprattutto gli antidepressivi con più proprietà inibitrici della ricaptazione della noradrenalina (3). Gli effetti terapeutici degli antidepressivi nella depressione bipolare si sviluppano nel tempo, e non è chiaro nell’articolo di Frye et al. quanti pazienti che ricevevano antidepressivi stavano prendendo questi farmaci da un lungo periodo di tempo o se hanno iniziato a prenderli solo 2 settimane prima dello studio.

Il tasso di risposta dei pazienti nel presente studio sul modafinil è stato del 44%, che gli autori sottolineano è simile ai tassi di risposta in diversi studi precedenti sul trattamento antidepressivo della depressione bipolare (4) . Più della metà dei pazienti di Frye et al. stavano già prendendo antidepressivi e uno stabilizzatore dell’umore. Il tasso di risposta di circa il 23% non era diverso per quelli che ricevevano antidepressivi più placebo e quelli che ricevevano solo placebo. Questo potrebbe suggerire che il presente gruppo di pazienti rappresentava i fallimenti degli antidepressivi, ma il tasso è simile al tasso di risposta di circa il 23% nello studio di Sachs et al. (1) per i pazienti depressi bipolari trattati con placebo o bupropione o paroxetina. Chiaramente, ci sono molte differenze tra i gruppi di pazienti che soddisfano i criteri per la diagnosi di depressione bipolare.

Il presente studio era in doppio cieco, ma tutti i partecipanti, sia medici che pazienti, sapevano che si trattava di uno studio su un nuovo farmaco con proprietà stimolanti. È probabile che i pazienti appropriati indirizzati a questo studio fossero ritenuti da loro stessi e dai loro medici bisognosi di un composto stimolante, forse a causa di stanchezza, svogliatezza o ritardo psicomotorio. I pazienti con agitazione prominente o insonnia avrebbero meno probabilità di essere indirizzati o di acconsentire a partecipare a uno studio in cui potrebbero ricevere uno stimolante. Questo potrebbe essere parzialmente responsabile dei risultati positivi.

Spesso piccoli studi avviati dai ricercatori su nuovi composti trovano risultati positivi ma studi più grandi non riescono a confermarli. È abbastanza standard commentare dopo un piccolo studio positivo che dovrebbe essere confermato in uno studio molto più grande. Questa può non essere una regola universale, perché in uno studio più grande gli investigatori potrebbero perdere la motivazione di scegliere un sottogruppo appropriato che potrebbe essere sensibile al composto testato. È biologicamente plausibile che il modafinil possa essere utile in alcuni casi di depressione bipolare, e i risultati attuali in 85 pazienti supportano questa possibilità. Uno studio di forse 300 pazienti potrebbe stressare le capacità di reclutamento dei centri partecipanti e portarli ad essere meno discriminanti nella scelta dei pazienti. Questa strategia potrebbe non portare a ulteriori conoscenze definitive sull’utilità del modafinil per alcuni pazienti depressi bipolari.

Il presente studio significa che il modafinil è il trattamento di scelta per tutti i pazienti bipolari con depressione? Dovremmo evitare di assumere che un beneficio statistico di un trattamento per la depressione bipolare come entità diagnostica sia rilevante per ogni paziente con questa condizione eterogenea. I pazienti del presente studio stavano tutti assumendo stabilizzatori dell’umore. Iniziare uno stabilizzatore dell’umore sarebbe la prima scelta per qualsiasi paziente non trattato in questo modo. Molti dei pazienti di Frye et al. stavano prendendo uno stabilizzatore dell’umore, e Young et al. (5) hanno dimostrato che l’aggiunta di un secondo stabilizzatore dell’umore può spesso essere efficace nei pazienti che stanno avendo una ricaduta depressiva del disturbo bipolare mentre assumono uno stabilizzatore dell’umore. Dato che il modafinil è un trattamento costoso, ci possono essere pazienti depressi bipolari per i quali il trattamento appropriato sarebbe un inibitore della ricaptazione che è anche efficace sulla noradrenalina, come la venlafaxina (3).

Ci sono stati alcuni studi preclinici di potenziali trattamenti per indurre la veglia che funzionano biochimicamente inibendo il recettore dell’istamina H 3 nel cervello. Tuttavia, il modafinil ha effetti comportamentali anche nei topi il cui recettore H 3 è geneticamente eliminato (6). È possibile che il modafinil lavori sul sistema dell’ipocretina (7), un sistema unico di neurotrasmettitori peptidici che è anormale nella narcolessia, ma è improbabile che sia un attore chiave nel meccanismo biochimico della depressione bipolare. Pertanto, si potrebbe pensare al modafinil come un trattamento aspecifico o sintomatico della depressione bipolare. Studi recenti hanno trovato trattamenti diversi come la ketamina (8), un anestetico che antagonizza i recettori dell’acido N-metil-d-aspartico, da un lato, e l’esercizio (9), dall’altro, per essere utile nella depressione. Può darsi che un modo di pensare sintomatico piuttosto che legato a ipotesi sia il modo migliore per un clinico di aiutare un paziente con depressione bipolare.