Tratto urinario
La compromissione renale, che in alcuni casi si presenta come insufficienza renale acuta, è una complicazione ben nota dell’amido idrossietilico, come documentato in case report e ampie rassegne, indipendentemente dal peso molecolare, dalle sostituzioni molari e dai rapporti C2-C6. Poiché il suo uso è in aumento, il profilo di sicurezza dell’amido idrossietilico, compreso il suo potenziale di insufficienza renale, è una preoccupazione. Gli amidi a più alto peso molecolare hanno un effetto più pronunciato, derivante da un’esposizione prolungata. In chirurgia cardiaca, l’effetto deleterio dell’amido idrossietilico sulla funzione renale si verifica sia negli adulti che nei bambini. La produzione di urina durante il bypass è significativamente inferiore nei pazienti trattati con amido idrossietilico al 6% 200/0,5 rispetto all’albumina al 20% somministrata come espansore di volume intraoperatorio. Inoltre, l’insufficienza renale può verificarsi anche in assenza di disfunzione renale preesistente, in alcuni casi con un esito fatale.
In una revisione sistematica della nefrotossicità dei tetrastarchi nella pratica chirurgica, sei dei sette studi non hanno mostrato alcun esito renale avverso, anche se gli autori hanno concluso che i dati non erano abbastanza solidi per confermare definitivamente la sicurezza. Tuttavia, in una revisione sistematica di 11 studi randomizzati di albumina iperoncotica (n = 7) e amido idrossietilico iperoncotico (n = 4) in 1220 pazienti l’albumina iperoncotica ha ridotto le probabilità di danno renale acuto del 76% (OR = 0,24; CI = 0,12, 0.48), mentre l’amido idrossietilico iperoncotico ha aumentato le probabilità del 92% (OR = 1,92; CI = 1,31, 2,81); ci sono stati effetti paralleli sulla mortalità.
In un paziente con funzione renale normale è possibile che i reni presentino una barriera selettiva per tutte le molecole di amido tranne le più piccole. I prodotti di degradazione vengono quindi eliminati per escrezione urinaria. L’amido eterificato può essere associato all’aumento delle concentrazioni di creatinina nel siero. I sintomi e segni clinici associati includono dolore nella regione renale e gonfiore del parenchima renale. In uno studio su 25 pazienti assegnati in modo casuale a gruppi di controllo e di trattamento (questi ultimi hanno ricevuto amido eterificato al 10% 12 ml/kg) sono state riscontrate differenze nella funzione tubulare renale in questi ultimi. Quelli che hanno ricevuto amido eterificato hanno avuto un aumento dell’escrezione di alfa1-microglobulina, della proteina Tamm-Horsfall e dell’enzima brush border acetil-beta-glucosaminidasi. Non c’erano differenze significative nella funzione glomerulare. I risultati hanno suggerito una lesione tubulare renale primaria causata dall’amido eterificato.
Il rischio di insufficienza renale acuta associato all’uso dell’amido eterificato nella terapia di sostituzione del volume è stato rivisto criticamente. L’autore ha fatto l’importante osservazione che non tutte le formulazioni di amido eterificato sono uguali – esse differiscono ampiamente nelle caratteristiche fisico-chimiche. Tali differenze hanno conseguenze sugli eventi avversi, compresa la compromissione della funzione renale. Inoltre, tutte le terapie di sostituzione del volume hanno potenziali rischi. L’autore ha quindi concluso che l’amido eterificato, in particolare i prodotti contenenti amido eterificato con un peso molecolare basso o medio (per esempio 70, 130 o 200 kDa) e un basso grado di sostituzione (0,4 o 0,5), possono essere considerati per l’uso in pazienti senza disfunzione renale preesistente. Si raccomanda che tutte le formulazioni di amido eterificato, compresa l’ultima (peso molecolare 130, grado di sostituzione 0,4), siano usate solo con molta cautela nei pazienti con un certo grado di insufficienza renale (concentrazione di creatinina plasmatica maggiore di 365 μmol/l, 3 mg/l) e sono probabilmente da evitare per regimi alternativi.
Sono state riportate lesioni simili a nefrosi osmotica nei riceventi di trapianto di rene, attribuite ad amidi eterificati che erano stati usati in pazienti con morte del tronco encefalico prima del prelievo degli organi. L’incidenza di queste lesioni non è stata influenzata dal tempo di ischemia fredda, dalla presenza e dalla durata della funzione ritardata dell’innesto, o dal regime immunosoppressivo (compreso l’uso della ciclosporina). Le lesioni non hanno avuto un’influenza deleteria significativa sulla presenza di una funzione ritardata dell’innesto o sulla creatinina sierica a 3 e 6 mesi dopo il trapianto. Le lesioni simili alla nefrosi osmotica possono essere di lunga durata, poiché in tre pazienti erano ancora presenti a 3 mesi dopo il trapianto alla biopsia renale di routine. Nei pazienti senza lesioni simili alla nefrosi osmotica nessun rene è stato perso, mentre tra quelli con tali lesioni, sette su 31 sono stati persi. Anche se non c’era un’ovvia influenza negativa a breve termine sulla funzione renale, queste lesioni potrebbero offuscare la già difficile interpretazione delle biopsie del trapianto renale, specialmente per la nefrotossicità indotta dalla ciclosporina. Gli autori hanno raccomandato di evitare gli amidi eterificati nei potenziali donatori di organi.
Sono stati riportati due casi di lesioni simili alla nefrosi osmotica in cui sono stati notati cambiamenti simili, accompagnati da prove di insufficienza renale. Il primo caso si è verificato dopo la somministrazione di amido eterificato durante l’intervento chirurgico.
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A una donna di 67 anni senza storia di nefrite è stato dato amido eterificato (500 ml) e lattato di Ringer (2,5 litri) per l’ipotensione durante l’intervento. Dopo l’intervento ha sviluppato un’insufficienza renale acuta (produzione di urina inferiore a 600 ml/giorno) e la sua creatinina sierica è salita a 443 μmol/l, nonostante la sfida dei fluidi. L’ecografia non ha mostrato alcuna ostruzione urinaria, nessuna trombosi nei vasi renali e reni normali. Una biopsia renale ha mostrato importanti lesioni simili alla nefrosi osmotica nei tubuli prossimali, ma nessuna lesione suggestiva di necrosi tubulare acuta. La funzione renale è tornata alla normalità entro 14 giorni dall’intervento.
Gli autori hanno suggerito che l’insufficienza renale era dovuta all’infusione perioperatoria di amido eterificato, anche se la paziente ha ricevuto una dose molto più piccola (meno di 10 ml/kg) di quella che i donatori di rene ricevono solitamente. Hanno inoltre suggerito che la nefrotossicità può verificarsi entro poche ore dopo l’infusione anche a basse dosi di amidi eterificati.
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Un uomo di 20 anni del Mali con polimiosite che non aveva risposto al prednisolone, alle infusioni mensili di immunoglobulina e agli scambi di plasma con albumina e gelatina modificata, gli è stata data la ciclosporina, che ha portato a un netto miglioramento. Quando ha sviluppato la cirrosi epatica, la ciclosporina è stata ritirata e i glucocorticoidi sono stati reintrodotti in associazione con scambi di plasma tre volte alla settimana con amidi eterificati al 6% e albumina al 4%. Dopo sette scambi di plasma (dose cumulativa 320 g) la sua creatinina sierica è salita a 216 μmol/l senza proteinuria o ematuria. La biopsia renale ha mostrato una diffusa microvacuolizzazione delle cellule epiteliali tubulari (lesioni simili alla nefrosi osmotica). Lo scambio di plasma è stato riavviato con la sola albumina al 4%, dopo di che la sua funzione renale è migliorata e la polimiosite si è stabilizzata.
Gli autori hanno concluso che la causa più probabile dell’insufficienza renale era la tubulopatia indotta dall’amido eterificato e hanno ipotizzato che anche basse quantità di amido eterificato come liquido di sostituzione nello scambio di plasma possono causare lesioni tubulari renali in pazienti predisposti per altri motivi (come farmaci o ipoperfusione renale) a insufficienza renale. In questo contesto, l’albumina dovrebbe essere combinata con fluidi di sostituzione diversi dall’amido eterificato.
Le lesioni della nefrosi osmotica coinvolgono i tubuli prossimali e distali. Gravi cambiamenti nei tubuli prossimali sono stati descritti nei cani dopo uno scambio completo di sangue con amidi eterificati. Si ritiene che le molecole più piccole (peso molecolare inferiore a 50 kDa) siano escrete invariate dalla filtrazione glomerulare, portando a una grande quantità di piccole molecole osmoticamente attive nell’ultrafiltrato. Come risultato della ridotta filtrazione glomerulare in questi pazienti, un ultrafiltrato altamente viscoso, complicato da stasi tubulare e nefrosi osmotica delle cellule tubulari, può essere stato causato dal riassorbimento di amidi eterificati, con conseguente insufficienza renale acuta. Nei due casi descritti in questa relazione, e in assenza di ipotensione significativa o di oliguria, l’insufficienza renale acuta dovuta a cause puramente prerenali (ipovolemiche) era improbabile.
L’etere può causare una discrepanza tra peso specifico urinario e osmolalità. Le molecole ad alto peso molecolare presenti nella soluzione di hetastarch hanno prodotto un aumento sproporzionato del peso specifico delle urine rispetto all’osmolalità. In due pazienti, gli effetti combinati di una necrosi tubulare acuta secondaria all’ipotensione e di una permeabilità glomerulare anormale sono stati ritenuti responsabili dell’escrezione nell’urina di particelle ad alto peso molecolare di hetastarch. Le particelle di hetastarch aumentavano il peso specifico delle urine, ma avevano un effetto corrispondentemente minore sull’osmolalità. Non si pensava che il hetastarch stesso fosse nefrotossico. Gli autori hanno concluso che, in presenza di una malattia renale preesistente, l’amido può aumentare il peso specifico delle urine senza influenzare indebitamente la capacità del rene di concentrare l’urina. Hanno raccomandato che l’osmolalità urinaria, piuttosto che la gravità specifica, dovrebbe essere considerata come il metodo preferito di valutazione delle urine dopo la somministrazione di soluzioni colloidali ad alto peso molecolare.
La terapia di emodiluizione con amido eterificato ha causato un deterioramento acuto di una nefropatia già esistente in due casi. Gli autori hanno suggerito, su basi teoriche, che il deterioramento della funzione renale era probabilmente il risultato di un aumento della permeabilità causato da un danno alla membrana di basement glomerulare. Le molecole di amido eterificato vengono filtrate al di sopra della soglia renale fisiologica, e questo aumenta la viscosità dell’urina. Questo può essere contrastato promuovendo la diuresi. Gli autori sono riusciti a evitare di far precipitare l’insufficienza renale assicurando un apporto di liquidi di circa 3 l/giorno. Senza un’adeguata diuresi, gli amidi eterificati si accumulano nei pazienti con disfunzioni renali, con conseguenze che includono ulteriori danni ai reni malati.
Conclusioni divergono sul fatto che l’uso dell’amido eterificato nei donatori di organi cerebralmente morti influenzi la funzione dell’innesto renale a 1, 3 e 6 mesi dopo il trapianto. In un rapporto, durante i primi 10 giorni dopo il trapianto c’è stata una ridotta funzione dell’innesto renale con una maggiore creatininemia o un aumento dei requisiti per l’emodialisi nei riceventi in quelli che hanno ricevuto amido eterificato più gelatina. Alcuni altri lavoratori non hanno confermato questo risultato, ma non è unico. In altri 69 pazienti cerebralmente morti seguiti prospetticamente per un periodo di 18 mesi, il 33% di coloro che hanno ricevuto amido eterificato fino a 33 ml/kg durante i primi 8 giorni dopo il trapianto per l’espansione del volume plasmatico colloidale ha richiesto emodialisi extrarenale o emodiafiltrazione, rispetto al 5% in un gruppo di controllo di sola gelatina. Le concentrazioni di creatinina nel siero erano significativamente più basse nei controlli. I risultati hanno suggerito che l’amido eterificato usato come espansore di volume plasmatico nei donatori cerebralmente morti compromette la funzione renale.