OMIM Entry – # 203700 – SINDROME DI DEPILAZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE 4A (TIPO ALPERS); MTDPS4A

TESTO

Un segno di numero (#) è usato con questa voce perché la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale (mtDNA) 4A (MTDPS4A), che si manifesta come sindrome di Alpers, è causata da una mutazione omozigote o eterozigote composta nel gene nucleare che codifica la polimerasi gamma del DNA mitocondriale (POLG; 174763) sul cromosoma 15q26.

Sindrome da deplezione del DNA mitocondriale-4A, nota anche come sindrome di Alpers, è un disordine autosomico recessivo caratterizzato da una triade clinica di ritardo psicomotorio, epilessia intrattabile e insufficienza epatica in neonati e bambini piccoli. I risultati patologici includono la perdita neuronale nella materia grigia cerebrale con astrocitosi reattiva e cirrosi epatica. Il disturbo è progressivo e spesso porta alla morte per insufficienza epatica o stato epilettico prima dei 3 anni (revisione di Milone e Massie, 2010).

Alcuni individui affetti possono mostrare una lieve aciduria intermittente da 3-metilglutaconico e difetti nella fosforilazione ossidativa mitocondriale (Wortmann et al., 2009).

Per una discussione sull’eterogeneità genetica delle sindromi autosomiche recessive da deplezione del mtDNA, vedi MTDPS1 (603041).

Le alterazioni neuropatologiche caratteristiche della sindrome di Alpers, cioè la necrosi corticale laminare, possono essere viste anche in alcuni pazienti con deficit combinato di fosforilazione ossidativa-14 (COXPD14; 614946), causato dalla mutazione nel gene FARS2 (611592), e COXPD24 (616239), causato dalla mutazione nel gene NARS2 (612803).

Bernard Alpers (1931) ha descritto la neuropatologia e le caratteristiche cliniche in una bambina di 4 mesi con una malattia di un mese caratterizzata da crisi generalizzate intrattabili. Ha definito il disturbo “degenerazione progressiva diffusa della materia grigia del cervello”. Morse (1949) riportò un fratello e una sorella con epilessia mioclonica ereditaria che furono poi riportati da Ford et al. (1951) come affetti da “degenerazione familiare della materia grigia cerebrale nell’infanzia”, simile ai casi di Alpers (1931). Casi familiari sono stati riportati anche da Palinsky et al. (1954) e Christensen e Hojgaard (1964).

Alberca-Serrano et al. (1965) riportarono una famiglia in cui 4 dei 6 fratelli erano affetti da diplegia spastica dovuta a encefalopatia anossica, che chiamarono sindrome di Alpers. I genitori non erano imparentati. Diversi parenti del padre potrebbero aver avuto lo stesso disturbo. Tutti i membri colpiti avevano reagito alle infezioni con violente convulsioni. Gli autori suggerirono che questo rappresentava una suscettibilità familiare e che il danno cerebrale era secondario all’anossia.

Blackwood et al. (1963) descrissero 2 fratelli in cui la degenerazione cerebrale diffusa (malattia di Alpers) era associata alla cirrosi epatica. Wefring e Lamvik (1967) hanno descritto un fratello e una sorella che hanno sviluppato convulsioni all’età di 11 e 14 mesi, seguite da ipotonia progressiva, demenza e ittero 4 e 2 settimane prima della morte all’età di 15 e 20 mesi. Oltre ai risultati tipici della malattia di Alpers, il fegato ha mostrato una vasta atrofia con fibrosi, infiammazione e proliferazione dei dotti biliari. La diagnosi è stata fatta all’autopsia.

Sandbank e Lerman (1972) riportarono 3 fratelli con la malattia di Alpers, caratterizzata da progressivo ritardo mentale, convulsioni, rigidità e degenerazione della corteccia cerebrale. L’esame neuropatologico ha mostrato una disorganizzazione della corteccia cerebrale con perdita neuronale e proliferazione astrogliale. C’erano mitocondri anormali di dimensioni variabili, alcuni con inclusioni dense di elettroni. Gli autori hanno suggerito un’eredità autosomica recessiva.

Huttenlocher et al. (1976) hanno riferito di 2 sorelle con 2 bambini affetti in ciascuna. Le caratteristiche cliniche includevano un inizio precoce (in media 2 anni) di sviluppo motorio ritardato, vomito, convulsioni multifocali, stato epilettico, stupor, ipotonia, paralisi, aumento delle proteine nel liquor e un inizio successivo della malattia epatica. La febbre intermittente inspiegabile si è verificata frequentemente. Nessuno dei bambini è sopravvissuto oltre i 3 anni di età. L’esame patologico ha mostrato una degenerazione della materia grigia cerebrale con perdita di neuroni e astrocitosi reattiva nel cervello e accumulo di grasso e cirrosi nel fegato. Gli autori hanno respinto l’idea dell’encefalopatia anossica e hanno suggerito che la sindrome fosse un disordine familiare con eredità autosomica recessiva. Huttenlocher et al. (1976) notarono che il coinvolgimento epatico era assente in alcuni casi riportati in precedenza, incluso il caso riportato da Alpers (1931).

Harding (1990) ha esaminato le caratteristiche cliniche, neurologiche, elettrofisiologiche e istopatologiche della sindrome di Alpers in 32 pazienti. La nascita era solitamente normale, con qualche ritardo di sviluppo nell’infanzia, spesso con ipotonia e attacchi di vomito. Il disordine di grippaggio ha avuto solitamente un inizio brusco ed anche se i segni clinici della malattia epatica sono comparso spesso più successivamente, la prova biochimica della malattia epatica era a volte presente prima dell’inizio dei grippaggi. L’EEG e i potenziali evocati visivi erano anormali. La maggior parte dei pazienti è morta prima dei 3 anni di età. Meno frequentemente, si è verificata una presentazione tardiva, anche fino a 25 anni di età. Alcuni pazienti avevano anche disturbi visivi. I risultati patologici del fegato, compresi i cambiamenti grassi, l’architettura anormale dei dotti biliari e la fibrosi, non erano collegati alla terapia anticonvulsivante. La neuropatologia ha mostrato una grave neurodegenerazione corticale e astrocitosi. In 12 delle 26 famiglie della loro serie, 2 o 3 fratelli erano affetti, compresa una coppia di gemelli.

Frydman et al. (1993) hanno riportato i casi di 8 pazienti di 2 famiglie. Nella prima famiglia l’esordio è stato prenatale; nei 4 pazienti esaminati sono stati riscontrati una grave microcefalia, un ritardo di crescita intrauterino e manifestazioni tipiche dell’acinesia fetale, tra cui retrognatismo, limitazioni articolari e deformità del torace. La seconda famiglia ha presentato una forma infantile precoce. Tutta la prole colpita aveva micrognazia e 1 aveva risultati di acinesia fetale, paragonabile a quelli visti nell’altra famiglia. La microcefalia era lieve alla nascita e progrediva con l’età. Convulsioni neonatali refrattarie, difficoltà di deglutizione e polmonite hanno complicato il decorso clinico dei pazienti di entrambe le famiglie, e tutti i neonati sono morti prima dei 20 mesi di età. Gli studi biochimici e metabolici completi in entrambe le famiglie hanno dato risultati normali, e la diagnosi è stata sostenuta dalla dimostrazione di ampia atrofia cerebrale progressiva sulla tomografia computerizzata e sui risultati istologici tipici; per esempio, la corteccia parietale ha mostrato lo stato spugnoso con perdita grave focalmente accentuata dei neuroni. La corteccia cerebellare ha mostrato una grave perdita di quasi tutte le cellule granulari e di cellule di Purkinje persistenti. Sono state viste anche anomalie dell’arborizzazione dendritica. Entrambe le famiglie erano di etnia araba israeliana e i genitori erano cugini di primo grado in entrambi i casi.

Harding et al. (1995) hanno riportato i casi insoliti di 2 ragazze non imparentate, di 17 e 18 anni, con un’encefalopatia progressiva, segni e sintomi visivi, molteplici tipi di crisi resistenti ai farmaci e insufficienza epatica. L’imaging cerebrale ha mostrato lesioni nel lobo occipitale e l’EEG ha mostrato onde lente con polipi. Entrambi i pazienti hanno avuto un rapido decorso degenerativo e sono morti entro 8 mesi dall’esordio.

De Vries et al. (2007) hanno riportato 3 pazienti non imparentati con la sindrome di Alpers dovuta a mutazioni POLG. L’età all’esordio era da 4 a 8 mesi, e tutti sono morti entro 17 mesi di età. Tutti hanno mostrato grave mancanza di crescita, ritardo nello sviluppo, ipotonia, convulsioni e insufficienza epatica. Due avevano mielinizzazione cerebrale ritardata e 1 aveva atrofia cerebrale. Gli aminoacidi urinari hanno mostrato diversi modelli, tra cui intermedi del ciclo dell’acido tricarbossilico, aciduria 3-metilglutaconica, aciduria etilmalonica, aciduria dicarbonica e alti livelli di lattato. Tutti e 3 i pazienti avevano anche una significativa diminuzione della produzione di ATP, coerente con un difetto nella fosforilazione ossidativa mitocondriale.

Wiltshire et al. (2008) hanno riferito di una ragazza di 17 anni che ha presentato un’epilessia intrattabile e la recente comparsa di una lieve goffaggine. Le tappe dello sviluppo, l’intelligenza, la vista e l’udito erano altrimenti normali. Durante i prossimi 2 mesi, ha avuto ripetuti ricoveri per stato epilettico o encefalopatia, e ha mostrato un graduale deterioramento neurologico con problemi di memoria, difficoltà di parola, ed emiparesi. Il trattamento con una varietà di agenti anticonvulsivanti ha coinciso con un progressivo deterioramento del fegato. I risultati della risonanza magnetica erano inizialmente normali, ma hanno mostrato un’anomalia progressiva con un aumento del segnale sulle immagini T2 pesate nella materia bianca corticale e sottocorticale e nei gangli della base. È morta all’età di 17 anni, 9 mesi, di insufficienza respiratoria secondaria alla sua condizione neurologica. L’analisi genetica ha identificato mutazioni eterozigoti composte nel gene POLG.

Tra 136 bambini con una varietà di gravi difetti neurologici, Isohanni et al. (2011) hanno identificato 7 pazienti da 6 famiglie con mutazioni eterozigoti composti POLG. L’insorgenza della malattia è stata acuta o subacuta, spesso con infezione precedente. Tutti avevano un fenotipo encefalopatico grave con epilessia intrattabile e coinvolgimento del fegato, tranne 1 paziente che non ha avuto il coinvolgimento del fegato. Tutti quelli esposti al valproato hanno sviluppato una tossicità epatica fatale. Isohanni et al. (2011) hanno concluso che anche se le mutazioni POLG non sono una causa comune di epilessia isolata o atassia nell’infanzia, il gene POLG dovrebbe essere studiato nei bambini con una encefalopatia epilettica progressiva con coinvolgimento epatico.

Variabilità clinica

Kurt et al. (2010) hanno riportato 4 pazienti con un disordine epatocerebrale legato a POLG con ritardo psicomotorio, convulsioni e malattia epatica, il più coerente con la sindrome di Alpers. Una ragazza e un ragazzo non imparentati erano eterozigoti composti per le mutazioni P1073L (174763.0022) e A467T (174763.0002). Entrambi avevano un ritardo nello sviluppo. La ragazza era ipotonica alla nascita, e più tardi aveva bassa statura, perdita dell’udito neurosensoriale, malattia celiaca, disfunzione epatica con fibrosi epatica, e pseudoostruzione gastrointestinale con dismotilità, che ricorda il disordine allelico MNGIE sindrome (MTDPS4B; 613662). La risonanza magnetica del cervello ha mostrato anomalie di segnale nei gangli della base e nei talami. È morta all’età di 9 anni. Il ragazzo aveva stato epilettico con coma, colestasi, atrofia ottica, gastropatia iperplastica con ulcera gastrica e morte all’età di 3 anni, 4 mesi. Inoltre, 2 ragazzi erano eterozigoti composti per P1073L e W748S (174763.0013) e G848S (174763.0006), rispettivamente. Un bambino aveva un grave disturbo da deficit di attenzione/iperattività con tic motori e verbali, stato epilettico con coma e mioclono, disfunzione epatica e cavitazione nel cervello, talamo, cervelletto e gangli della base. Morì all’età di 13 anni. L’altro bambino aveva scarsa crescita, ipotonia, convulsioni e ipomotilità intestinale ed è morto all’età di 10 mesi. Kurt et al. (2010) hanno sottolineato la variabilità fenotipica associata alle mutazioni POLG, e hanno notato che vari segni e sintomi possono verificarsi in ogni disturbo associato. Tre dei 4 bambini avevano dismotilità gastrointestinale, suggerendo che la mutazione P1073L può essere associata a questa particolare caratteristica.

Sono stati descritti casi con un disturbo del metabolismo del piruvato e dell’ossidazione del NADH (Gabreels et al. (1981, 1984)).

In un paziente con deplezione del mtDNA e sindrome di Alpers, Naviaux et al. (1999) hanno trovato una riduzione globale dell’attività del complesso I, II/III e IV della catena respiratoria e un deficit dell’attività della polimerasi gamma del DNA mitocondriale.

Gauthier-Villars et al. (2001) hanno confermato le anomalie della catena respiratoria mitocondriale nel fegato di 4 pazienti non imparentati con la sindrome di Alpers. Un paziente aveva un deficit del complesso I, un altro un deficit del complesso IV, e 2 avevano un deficit combinato dei complessi I e IV.

Naviaux e Nguyen (2004) hanno riportato 3 pazienti con sindrome di Alpers che erano omozigoti per una mutazione (E873X; 174763.0008) nel gene POLG. Successivamente hanno pubblicato una correzione (Naviaux e Nguyen, 2005) affermando che 2 pazienti affetti da 1 famiglia con la sindrome di Alpers erano eterozigoti composti per 2 mutazioni nel gene POLG: E873X e A467T (174763.0002). Naviaux e Nguyen (2005) hanno affermato che l’esistenza di un’inserzione comune di 4 bp nel gene POLG ha portato a risultati iniziali errati. Le caratteristiche cliniche della famiglia erano state descritte da Naviaux et al. (1999).

In 4 pazienti con la sindrome di Alpers, Davidzon et al. (2005) hanno identificato l’eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene POLG (174763.0006 e 174763.0013). Le biopsie del fegato di 3 pazienti hanno mostrato una deplezione del DNA mitocondriale che va dall’87 al 94%, e tutti e 4 i pazienti hanno mostrato una ridotta attività dei complessi della catena respiratoria codificati dal mtDNA.

Ferrari et al. (2005) hanno identificato mutazioni nel gene POLG in 8 pazienti con sindrome di Alpers.

Nguyen et al. (2005) hanno riportato un bambino con la sindrome di Alpers che era omozigote per la mutazione A467T nel gene POLG (174763.0002). A differenza di altri bambini con questo disturbo, ha mostrato un esordio tardivo all’età di 8,5 anni e la morte all’età di 9 anni.

In uno studio del fenotipo cellulare derivato da 24 bambini con mutazioni POLG bialleliche, 21 dei quali avevano una diagnosi clinica di sindrome di Alpers, Ashley et al. (2008) hanno trovato che il contenuto cellulare mtDNA riflette il genotipo. Quelli con deplezione del mtDNA nel fegato e/o nel muscolo avevano almeno 1 mutazione missenso o nonsenso in un dominio catalitico, sia la polimerasi o la regione esonucleasica. Quattro dei 10 pazienti analizzati in dettaglio hanno mostrato un modello progressivo e a mosaico di deplezione del mtDNA nei fibroblasti, e tutti avevano mutazioni bialleliche nei domini catalitici POLG. Questi pazienti hanno avuto un fenotipo clinico grave con esordio precoce prima di 1 anno di età, coinvolgimento epatico e morte entro i 16 mesi di età. Le loro cellule hanno mostrato difetti della catena respiratoria. I pazienti con 2 mutazioni nella regione del linker del gene non hanno mostrato la deplezione del mtDNA e hanno avuto il fenotipo più lieve con insorgenza nell’infanzia o nell’adolescenza e poco coinvolgimento epatico. Lo studio ha anche scoperto che il contenuto medio di mtDNA è diminuito con il passaggio seriale in coltura cellulare nei pazienti con deplezione del mtDNA, che Ashley et al. (2008) hanno postulato essere il risultato di un arresto della replicazione del mtDNA, indicando la necessità di entrambe le azioni catalitiche di POLG nella replicazione mitocondriale.

Eterogeneità genetica

Wortmann et al. (2009) hanno riportato 3 pazienti non correlati, 2 di origine olandese e 1 di origine tedesca, con lieve aciduria intermittente 3-metilglutaconica associata ad una sindrome epatocerebrale. Il primo paziente aveva un’emorragia subepidermica e una lieve leucomalacia periventricolare bilaterale alla nascita. All’età di 3,5 mesi, aveva epilessia, ipertonia e ritardo nello sviluppo psicomotorio. Dall’età di 2 anni, ha avuto periodi encefalopatici inspiegabili con atonia, apnee e stupor. La risonanza magnetica del cervello ha mostrato una lieve leucomalacia periventricolare, ventricoli irregolarmente allargati, corpo calloso gracile e pachigiria parziale. Aveva anche un aumento transitorio degli enzimi epatici, che indicava un coinvolgimento epatico. È morta di insufficienza cardiorespiratoria in uno stato encefalopatico all’età di 3 anni. Il secondo paziente è nato a 26 settimane di gestazione con ritardo di crescita intrauterino. Aveva un’encefalopatia infantile con epilessia, sviluppo psicomotorio ritardato, ipo- e ipertermia, resistenza al dolore e grave mancanza di crescita. All’età di 9 anni ha avuto un episodio simile all’ictus con emiplegia dopo la somministrazione di acido valproico. Ha avuto anche un’insufficienza multiorgano con disfunzione epatica, ma ha recuperato. Il terzo paziente aveva una grave microcefalia, caratteristiche dismorfiche, ritardo psicomotorio, mancato sviluppo, ipotonia, epilessia e mancata crescita. Ha sofferto di episodi ricorrenti di ipertermia, disfunzione epatica e convulsioni intrattabili ed è morta all’età di 2,5 anni. Gli studi biochimici di tutti questi pazienti hanno suggerito un difetto nella fosforilazione ossidativa mitocondriale. Anche se non è stata stabilita una base molecolare per il disturbo, Wortmann et al. (2009) hanno notato che i pazienti avevano un fenotipo simile a quelli riportati da De Vries et al. (2007), che avevano la sindrome di Alpers.

Come notato da Harding (1990) in una revisione della sindrome di Alpers, c’era molta confusione in passato per quanto riguarda la nosologia, patogenesi e diagnosi della malattia. Alcuni casi riportati sembravano essere causati da anossia alla nascita o malattia, mentre altri erano familiari con nascite normali. Si pensava anche che il danno cerebrale fosse il risultato di convulsioni intrattabili o di tossicità epatica, e in alcuni casi si credeva che il danno epatico fosse causato da farmaci anticonvulsivi.