Gruppo farmacoterapeutico: Farmaci utilizzati nel diabete. Inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4), codice ATC: A10BH03
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Saxagliptin è un inibitore DPP4 altamente potente (Ki: 1,3 nM), selettivo, reversibile, competitivo. In pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione di saxagliptin ha portato all’inibizione dell’attività dell’enzima DPP4 per un periodo di 24 ore. Dopo un carico orale di glucosio, questa inibizione della DPP4 ha portato a un aumento da 2 a 3 volte dei livelli circolanti di ormoni incretinici attivi, tra cui il glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e il polipeptide insulinotropo dipendente dal glucosio (GIP), una diminuzione delle concentrazioni di glucagone e un aumento della reattività delle cellule beta dipendenti dal glucosio, con conseguente aumento delle concentrazioni di insulina e C-peptide. L’aumento dell’insulina dalle beta-cellule pancreatiche e la diminuzione del glucagone dalle alfa-cellule pancreatiche sono stati associati a concentrazioni più basse di glucosio a digiuno e a una ridotta escursione di glucosio dopo un carico orale di glucosio o un pasto. Saxagliptin migliora il controllo glicemico riducendo le concentrazioni di glucosio a digiuno e postprandiale nei pazienti con diabete di tipo 2.
Efficacia clinica e sicurezza
In studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco (compresa l’esperienza di sviluppo e post-marketing), oltre 17.000 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con saxagliptin.
Controllo glicemico
Un totale di 4.148 pazienti con diabete di tipo 2, compresi 3.021 pazienti trattati con saxagliptin, sono stati randomizzati in 6 studi clinici di sicurezza ed efficacia in doppio cieco e controllati, condotti per valutare gli effetti di saxagliptin sul controllo glicemico. Il trattamento con saxagliptin 5 mg una volta al giorno ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi dell’emoglobina A1c (HbA1c), del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) e del glucosio postprandiale (PPG) rispetto al placebo in monoterapia, in combinazione con metformina (terapia iniziale o aggiuntiva), in combinazione con una sulfonilurea e in combinazione con un tiazolidinedione (vedi Tabella 2). Non c’è stato inoltre alcun cambiamento apparente nel peso corporeo associato a saxagliptin. Le riduzioni dell’HbA1c sono state osservate in tutti i sottogruppi, compreso il sesso, l’età, la razza e l’indice di massa corporea (BMI) al basale, e un’HbA1c al basale più elevata è stata associata a un maggiore cambiamento medio aggiustato dal basale con saxagliptin.
Saxagliptin come monoterapia
Sono stati condotti due studi in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza della monoterapia con saxagliptin in pazienti con diabete di tipo 2. In entrambi gli studi, il trattamento una volta al giorno con saxagliptin ha fornito miglioramenti significativi dell’HbA1c (vedi tabella 2). I risultati di questi studi sono stati confermati con due successivi studi regionali (asiatici) di monoterapia di 24 settimane che hanno confrontato saxagliptin 5 mg con placebo.
Saxagliptin add-on alla terapia con metformina
Uno studio add-on alla metformina controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin in combinazione con metformina in pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 7-10%) con la sola metformina. Saxagliptin (n=186) ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c, FPG e PPG rispetto al placebo (n=175).
I miglioramenti in HbA1c, PPG e FPG dopo il trattamento con saxagliptin 5 mg più metformina sono stati sostenuti fino alla settimana 102. La variazione di HbA1c per saxagliptin 5 mg più metformina (n=31) rispetto a placebo più metformina (n=15) è stata di -0,8% alla settimana 102.
Saxagliptin add-on a metformina rispetto a SU add-on a metformina
Uno studio di 52 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in combinazione con metformina (428 pazienti) rispetto a una sulfonilurea (glipizide, 5 mg titolata secondo necessità fino a 20 mg, dose media di 15 mg) in combinazione con metformina (430 pazienti) in 858 pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 6.5%-10%) con la sola metformina. La dose media di metformina era di circa 1900 mg in ogni gruppo di trattamento. Dopo 52 settimane, i gruppi di saxagliptin e glipizide hanno avuto riduzioni medie simili dal basale in HbA1c nell’analisi per-protocollo (-0,7% vs. -0,8%, rispettivamente, HbA1c basale media del 7,5% per entrambi i gruppi). L’analisi intention-to-treat ha mostrato risultati coerenti. La riduzione del FPG è stata leggermente inferiore nel gruppo saxagliptin e ci sono state più interruzioni (3,5% vs. 1,2%) per mancanza di efficacia in base ai criteri FPG durante le prime 24 settimane dello studio. Saxagliptin ha anche determinato una proporzione significativamente inferiore di pazienti con ipoglicemia, 3% (19 eventi in 13 soggetti) contro il 36,3% (750 eventi in 156 pazienti) per la glipizide. I pazienti trattati con saxagliptin hanno mostrato una diminuzione significativa del peso corporeo dal basale rispetto a un aumento di peso nei pazienti cui è stata somministrata glipizide (-1,1 contro +1,1 kg).
Saxagliptin add-on alla metformina rispetto a sitagliptin add-on alla metformina
Uno studio di 18 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in combinazione con metformina (403 pazienti), rispetto a sitagliptin 100 mg in combinazione con metformina (398 pazienti) in 801 pazienti con controllo glicemico inadeguato con la sola metformina. Dopo 18 settimane, saxagliptin era non-inferiore a sitagliptin nella riduzione media dal basale di HbA1c in entrambi i set di analisi per-protocollo e completi. Le riduzioni dal basale in HbA1c rispettivamente per saxagliptin e sitagliptin nell’analisi primaria per-protocollo erano -0,5% (media e mediana) e -0,6% (media e mediana). Nel set di analisi confermative complete, le riduzioni medie erano -0,4% e -0,6% rispettivamente per saxagliptin e sitagliptin, con riduzioni mediane di -0,5% per entrambi i gruppi.
Saxagliptin in combinazione con metformina come terapia iniziale
Uno studio di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in combinazione con metformina come terapia combinata iniziale in pazienti naïve al trattamento con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 8-12%). La terapia iniziale con la combinazione di saxagliptin 5 mg più metformina (n=306) ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c, FPG e PPG rispetto a saxagliptin (n=317) o metformina da sola (n=313) come terapia iniziale. Le riduzioni di HbA1c dal basale alla settimana 24 sono state osservate in tutti i sottogruppi valutati definiti in base all’HbA1c basale, con riduzioni maggiori osservate nei pazienti con un HbA1c basale ≥10% (vedi tabella 2). I miglioramenti in HbA1c, PPG e FPG dopo la terapia iniziale con saxagliptin 5 mg più metformina sono stati sostenuti fino alla settimana 76. La variazione di HbA1c per saxagliptin 5 mg più metformina (n=177) rispetto a metformina più placebo (n=147) è stata di -0,5% alla settimana 76.
Saxagliptin add-on alla terapia con glibenclamide
Uno studio add-on controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin in combinazione con glibenclamide in pazienti con controllo glicemico inadeguato all’arruolamento (HbA1c 7,5-10%) con una dose submassimale di glibenclamide da sola. Saxagliptin in combinazione con una dose fissa e intermedia di una sulfonilurea (glibenclamide 7,5 mg) è stato confrontato con la titolazione a una dose più alta di glibenclamide (circa il 92% dei pazienti nel gruppo placebo più glibenclamide sono stati titolati a una dose giornaliera totale finale di 15 mg). Saxagliptin (n=250) ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c, FPG e PPG rispetto alla titolazione a una dose maggiore di glibenclamide (n=264). I miglioramenti in HbA1c e PPG dopo il trattamento con saxagliptin 5 mg sono stati sostenuti fino alla settimana 76. La variazione di HbA1c per saxagliptin 5 mg (n=56) rispetto a glibenclamide uptitrata più placebo (n=27) è stata di -0,7% alla settimana 76.
Terapia di combinazione di saxagliptin con insulina (con o senza metformina)
Un totale di 455 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin in combinazione con una dose stabile di insulina (media al basale: 54.2 unità) in pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 11%) con insulina da sola (n=141) o con insulina in combinazione con una dose stabile di metformina (n=314). Saxagliptin 5 mg in aggiunta all’insulina con o senza metformina ha fornito miglioramenti significativi dopo 24 settimane in HbA1c e PPG rispetto al placebo in aggiunta all’insulina con o senza metformina. Riduzioni simili di HbA1c rispetto al placebo sono state ottenute per i pazienti che hanno ricevuto saxagliptin 5 mg in aggiunta all’insulina indipendentemente dall’uso di metformina (-0,4% per entrambi i sottogruppi). I miglioramenti rispetto al basale di HbA1c sono stati sostenuti nel gruppo saxagliptin add-on all’insulina rispetto al gruppo placebo add-on all’insulina con o senza metformina alla settimana 52. Il cambiamento di HbA1c per il gruppo saxagliptin (n=244) rispetto al placebo (n=124) è stato di -0,4% alla settimana 52.
Saxagliptin add-on alla terapia con tiazolidinedione
Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin in combinazione con un tiazolidinedione (TZD) in pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 7-10,5%) con il solo TZD. Saxagliptin (n=183) ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c, FPG e PPG rispetto al placebo (n=180). I miglioramenti in HbA1c, PPG e FPG dopo il trattamento con saxagliptin 5 mg sono stati sostenuti fino alla settimana 76. La variazione di HbA1c per saxagliptin 5 mg (n=82) rispetto a TZD più placebo (n=53) è stata di -0,9% alla settimana 76.
Saxagliptin add-on in combinazione con metformina e sulfonilurea
Un totale di 257 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin (5 mg una volta al giorno) in combinazione con metformina più sulfonilurea (SU) in pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10%). Saxagliptin (n=127) ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c e PPG rispetto al placebo (n=128). Il cambiamento di HbA1c per saxagliptin rispetto al placebo è stato di -0,7% alla settimana 24.
Saxagliptin add-on alla terapia con dapagliflozin più metformina
Uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 24 settimane condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 ha confrontato saxagliptin 5 mg con placebo come terapia add-on in soggetti con HbA1c 7-10,5% trattati con dapagliflozin (un SGLT2-inibitore) e metformina. I pazienti che hanno completato il periodo iniziale dello studio di 24 settimane sono stati eleggibili per entrare in un’estensione controllata dello studio a lungo termine di 28 settimane (52 settimane).
I soggetti trattati con saxagliptin aggiunto a dapagliflozin e metformina (n=153) hanno ottenuto riduzioni statisticamente significative (p-value < 0,0001) di HbA1c rispetto al gruppo con placebo aggiunto a dapagliflozin più metformina (n=162) a 24 settimane (vedi Tabella 2). L’effetto sull’HbA1c osservato alla settimana 24 è stato sostenuto alla settimana 52. Il profilo di sicurezza di saxagliptin aggiunto a dapagliflozin più metformina nel periodo di trattamento a lungo termine è stato coerente con quello osservato nel periodo di trattamento di 24 settimane in questo studio e nello studio in cui saxagliptin e dapagliflozin sono stati somministrati contemporaneamente come terapia aggiuntiva a pazienti trattati con metformina (descritto sotto).
Percentuale di pazienti che raggiungono l’HbA1c < 7%
La percentuale di pazienti che raggiungono l’HbA1c < 7% alla settimana 24 è stata più alta nel gruppo saxagliptin 5 mg più dapagliflozin più metformina 35.3% (95% CI ) rispetto al gruppo placebo più dapagliflozin più metformina 23,1% (95% CI ). L’effetto sull’HbA1c osservato alla settimana 24 è stato mantenuto alla settimana 52.
Tabella 2 Principali risultati di efficacia di Onglyza 5 mg al giorno in studi di monoterapia controllati con placebo e in studi di terapia combinata add-on
n=Pazienti randomizzati (analisi primaria di efficacia-intention-to-treat) con dati disponibili.
1 Il gruppo placebo ha avuto un aumento della dose giornaliera totale di glibenclamide da 7,5 a 15 mg.
2 Variazione media aggiustata dal basale aggiustata per il valore del basale (ANCOVA).
3 p<0,0001 rispetto al placebo.
4 p=0,0059 rispetto al placebo.
5 p=0,0157 rispetto al placebo.
6 La metformina è stata aumentata da 500 a 2000 mg al giorno secondo la tolleranza.
7 La variazione media di HbA1c è la differenza tra i gruppi saxagliptin+metformina e metformina da sola (p<0.0001).
8 La variazione media di HbA1c è la differenza tra i gruppi saxagliptin+metformina e metformina da sola.
9 Il cambiamento medio di HbA1c è la differenza tra i gruppi saxagliptin+dapagliflozin+metformina e dapagliflozin+metformina (p< 0,0001).
Saxagliptin e dapagliflozin in aggiunta alla terapia con metformina
Un totale di 534 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato con la sola metformina (HbA1c 8%-12%), hanno partecipato a questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con comparatore attivo di 24 settimane per confrontare la combinazione di saxagliptin e dapagliflozin aggiunti contemporaneamente alla metformina, rispetto a saxagliptin o dapagliflozin aggiunti alla metformina. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento in doppio cieco per ricevere saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg aggiunti alla metformina, saxagliptin 5 mg e placebo aggiunto alla metformina, o dapagliflozin 10 mg e placebo aggiunto alla metformina.
Il gruppo saxagliptin e dapagliflozin hanno ottenuto riduzioni significativamente maggiori di HbA1c rispetto al gruppo saxagliptin o al gruppo dapagliflozin a 24 settimane (vedi tabella 3).
Tabella 3 HbA1c alla settimana 24 nello studio controllato attivo che confronta la combinazione di saxagliptin e dapagliflozin aggiunti contemporaneamente alla metformina con saxagliptin o dapagliflozin aggiunti alla metformina
1 LRM = Misure ripetute longitudinali (usando i valori prima del salvataggio).
2 Pazienti randomizzati e trattati con valori al basale e almeno 1 misura di efficacia post basale.
3 Media dei minimi quadrati aggiustata per i valori al basale.
4 p-valore < 0,0001.
5 p-valore=0,0166.
Percentuale di pazienti che raggiungono l’HbA1c < 7%
Pazienti con insufficienza renale
È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 12 settimane per valutare l’effetto del trattamento di saxagliptin 2.5 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 170 pazienti (85 pazienti con saxagliptin e 85 con placebo) con diabete di tipo 2 (HbA1c 7,0-11%) e insufficienza renale (moderata, grave o ESRD). In questo studio, il 98,2% dei pazienti ha ricevuto altri trattamenti anti-iperglicemici (75,3% su insulina e 31,2% su antiiperglicemici orali; alcuni hanno ricevuto entrambi). Saxagliptin ha diminuito significativamente l’HbA1c rispetto al placebo; il cambiamento di HbA1c per saxagliptin è stato di -0,9% alla settimana 12 (cambiamento di HbA1c di -0,4% per il placebo). I miglioramenti dell’HbA1c dopo il trattamento con saxagliptin 2,5 mg sono stati sostenuti fino alla settimana 52, tuttavia, il numero di pazienti che hanno completato 52 settimane senza modificare un altro trattamento antiiperglicemico è stato basso (26 soggetti nel gruppo saxagliptin contro 34 soggetti nel gruppo placebo). L’incidenza di eventi ipoglicemici confermati è stata un po’ più alta nel gruppo saxagliptin (9,4%) rispetto al gruppo placebo (4,7%) anche se il numero di soggetti con qualsiasi evento ipoglicemico non è stato diverso tra i gruppi di trattamento. Non c’è stato alcun effetto avverso sulla funzione renale determinata dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata o dalla CrCL alla settimana 12 e alla settimana 52.
Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR) Study
SAVOR è stato uno studio di outcome CV in 16.492 pazienti con HbA1c ≥6.5% e <12% (12959 con malattia CV conclamata; 3533 con solo fattori di rischio multipli) che sono stati randomizzati a saxagliptin (n=8280) o placebo (n=8212) aggiunto agli standard regionali di cura per HbA1c e fattori di rischio CV. La popolazione dello studio comprendeva persone ≥65 anni (n=8561) e ≥75 anni (n=2330), con insufficienza renale normale o lieve (n=13.916) e moderata (n=2240) o grave (n=336).
L’endpoint primario di sicurezza (non inferiorità) ed efficacia (superiorità) era un endpoint composito che consisteva nel tempo fino al primo verificarsi di uno dei seguenti eventi CV avversi principali (MACE): Morte CV, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale.
Dopo un follow up medio di 2 anni, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di sicurezza dimostrando che saxagliptin non aumenta il rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto al placebo quando viene aggiunto all’attuale terapia di fondo.
Nessun beneficio è stato osservato per MACE o mortalità per tutte le cause.
Tabella 4: Endpoint clinici primari e secondari per gruppo di trattamento nello studio SAVOR*
* Popolazione da trattare
† Hazard ratio aggiustato per categoria di funzione renale al basale e categoria di rischio CVD al basale.
‡ p-value <0,001 per la non inferiorità (basato su HR <1,3) rispetto al placebo.
§ p-value = 0.99 per la superiorità (basato su HR < 1.0) rispetto al placebo.
# Gli eventi si sono accumulati in modo coerente nel tempo, e i tassi di eventi per Onglyza e placebo non divergono notevolmente nel tempo.
¶ Significatività non testata.
Un componente dell’endpoint secondario composito, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, si è verificato ad un tasso maggiore nel gruppo saxagliptin (3,5%) rispetto al gruppo placebo (2,8%), con una significatività statistica nominale a favore del placebo. Non è stato possibile identificare definitivamente i fattori clinicamente rilevanti predittivi di un aumento del rischio relativo con il trattamento con saxagliptin. I soggetti a maggior rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, indipendentemente dall’assegnazione del trattamento, potrebbero essere identificati da fattori di rischio noti per l’insufficienza cardiaca, come la storia basale di insufficienza cardiaca o la funzione renale compromessa. Tuttavia, i soggetti che assumevano saxagliptin con una storia di insufficienza cardiaca o una funzione renale compromessa al basale non erano a maggior rischio rispetto al placebo per gli endpoint compositi primari o secondari o per la mortalità per tutte le cause.
A1C era inferiore con saxagliptin rispetto al placebo in un’analisi esplorativa.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha differito l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Onglyza in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Popolazione anziana
Nei sottogruppi dello studio SAVOR di età superiore a 65 e superiore a 75 anni, efficacia e sicurezza erano coerenti con la popolazione complessiva dello studio.
GENERATION era uno studio sul controllo glicemico di 52 settimane in 720 pazienti anziani, l’età media era di 72,6 anni; 433 soggetti (60,1%) avevano < 75 anni, e 287 soggetti (39,9%) avevano ≥ 75 anni. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano l’HbA1c < 7% senza ipoglicemia confermata o grave. Non sembrava esserci alcuna differenza nella percentuale dei rispondenti: Il 37,9% (saxagliptin) e il 38,2% (glimepiride) hanno raggiunto l’endpoint primario. Una percentuale inferiore di pazienti nel gruppo saxagliptin (44,7%) rispetto al gruppo glimepiride (54,7%) ha raggiunto un obiettivo di HbA1c del 7,0%. Una percentuale inferiore di pazienti nel gruppo saxagliptin (1,1%) rispetto al gruppo glimepiride (15,3%) ha sperimentato un evento ipoglicemico confermato o grave.