Le informazioni dei precedenti articoli di questa serie possono essere usate per progettare i regimi di dosaggio.
1. Infusione endovenosa e dosaggio in bolo endovenoso intermittente
Le infusioni endovenose continue e i boli endovenosi intermittenti sono modi comuni di somministrare farmaci come la gentamicina, la lignocaina e la teofillina. La Fig. 1 illustra l’andamento temporale della concentrazione plasmatica della teofillina somministrata per via endovenosa. Dato come infusione continua, il farmaco si accumula fino a una concentrazione allo stato stazionario (Css) determinata solo dal tasso di dose e dalla clearance (CL) (vedi Articolo 1 ‘Clearance’ Aust Prescr 1988;11:12-3). Il tasso di dose di mantenimento per raggiungere una concentrazione desiderata può essere calcolato se la clearance è nota.
equazione 1
Concentrazione desiderata (Css) = tasso di dose di mantenimento / CL
Il tempo per raggiungere lo stato stazionario è determinato dall’emivita (3-5 emivite, vedi articolo 3 ‘Half-life’ Aust Prescr 1988; 11:57-9). Se le dosi in bolo intermittenti vengono somministrate ogni emivita (8 ore in questo caso per la teofillina), metà della prima dose viene eliminata durante il primo intervallo di dosaggio. Pertanto, dopo la seconda dose ci sono 1,5 dosi nel corpo e metà di questa quantità viene eliminata prima della terza dose. Il farmaco continua ad accumularsi con la continuazione del dosaggio fino a quando non c’è il doppio della dose nel corpo, a quel punto l’equivalente di una dose viene eliminato ogni intervallo di dosaggio (emivita). La concentrazione plasmatica è allora allo stato stazionario (il tasso di somministrazione è uguale al tasso di eliminazione dove ognuno è una dose per intervallo di dosaggio). Allo stato stazionario con un intervallo di dosaggio uguale all’emivita:
- la concentrazione plasmatica fluttua due volte nell’intervallo di dosaggio
- la quantità di farmaco nel corpo poco dopo ogni dose è equivalente al doppio della dose di mantenimento
- la concentrazione plasmatica allo stato stazionario mediata nell’intervallo di dosaggio è la stessa della concentrazione plasmatica allo stato stazionario per un’infusione continua alla stessa velocità di dosaggio (vedi Fig. 1).
2. Uso di una dose di carico
L’effetto di una dose di carico prima di un’infusione endovenosa è stato discusso nell’articolo 2 (‘Volume di distribuzione’ Aust Prescr 1988;11:36-7). La dose di carico per ottenere una concentrazione desiderata è determinata dal volume di distribuzione (VD).
equazione 2
Dose di carico = concentrazione desiderata x VD
Fig. 1
Infusione endovenosa o dosaggio intermittente di un farmaco come la teofillina.
(a) Infusione endovenosa continua ad un tasso di dose di 37,5 mg/ora
(b) Dosaggio intermittente in bolo di 300 mg ogni 8 ore (il tasso di dose (dose/intervallo di dosaggio) è 37,5 mg/ora)
(c) Come per (b) ma con una dose di carico di 600 mg, il doppio della dose di mantenimento
I parametri usati nelle simulazioni erano: CL = 2,6 L/ora, VD = 30 L, t1/2 = 8 ore. Allo stato stazionario, la concentrazione plasmatica media durante l’intervallo di dosaggio è la stessa di quella durante un’infusione continua (14,4 mg/L in questo caso). L’intervallo terapeutico per la teofillina è 10-20 mg/L (55-110 mmol/L).
Se la dose di carico raggiunge una concentrazione plasmatica del farmaco uguale a quella dello stato stazionario per l’infusione di mantenimento (vedi equazione 1), lo stato stazionario sarà immediatamente raggiunto e mantenuto. Se la dose di carico supera o è inferiore alla concentrazione di stato stazionario, ci vorranno ancora 3-5 emivite per raggiungere Css (vedi articolo 2), ma la concentrazione iniziale sarà più vicina all’eventuale concentrazione di stato stazionario.
Con il dosaggio a bolo intermittente, la Fig. 1 mostra che quando l’intervallo di dosaggio è uguale all’emivita del farmaco, una dose di carico del doppio della dose di mantenimento raggiunge immediatamente lo stato stazionario. Metà della dose di carico (una dose di mantenimento) viene eliminata nel primo intervallo di dosaggio (un’emivita) e viene poi sostituita dalla prima dose di mantenimento e così via.
L’uso di una dose di carico in bolo può talvolta causare problemi se si verificano effetti avversi a causa delle alte concentrazioni iniziali del farmaco nel plasma prima che avvenga la ridistribuzione. Questo è il caso per esempio della lignocaina, dove la tossicità del SNC si verifica se una dose di carico troppo alta viene somministrata troppo rapidamente. In questa situazione, un’infusione di carico o una serie di infusioni di carico può essere usata per permettere la ridistribuzione mentre la dose di carico viene somministrata. (Un regime comune per la lignocaina è di dare una dose endovenosa iniziale di 1 mg/kg, seguita da un massimo di 3 iniezioni in bolo aggiuntive di 0,5 mg/kg ogni 8-10 minuti come necessario, e un’infusione di mantenimento di 2 mg/minuto.)
Un altro esempio è la digossina, dove è comune che la dose di carico sia divisa in 3 parti date a intervalli di 8 ore. La digossina si distribuisce lentamente al suo sito d’azione, quindi il pieno effetto di una dose non si vede per circa 6 ore (vedi articolo 2). Dare la dose di carico in parti permette di osservare il pieno effetto di ogni incremento prima che il successivo sia dato in modo che la potenziale tossicità possa essere evitata.
3. Effetti della variazione dell’intervallo di dose
Finora abbiamo considerato un intervallo di dosaggio pari all’emivita del farmaco. La Fig. 2 mostra il profilo temporale della concentrazione plasmatica per un dosaggio in bolo endovenoso una volta al giorno di farmaci con emivita di 6 ore, 24 ore e 96 ore (0,25, 1 e 4 volte l’intervallo di dosaggio di 24 ore). Per il farmaco con un’emivita di 6 ore (caratteristica della teofillina), la concentrazione è praticamente allo stato stazionario poco dopo la prima dose, ma c’è una grande fluttuazione (94%) durante l’intervallo di dosaggio ((Cmax – Cmin) diviso Cmax = 0,94). Il farmaco con un’emivita di 24 ore (caratteristica dell’amitriptilina) impiega 3-5 emivite per raggiungere lo stato stazionario e la fluttuazione nell’intervallo di dosaggio è 0,5. Per il farmaco con un’emivita di 96 ore (caratteristica del fenobarbitone), ci vogliono 12-20 giorni (3-5 emivite) per raggiungere lo stato stazionario, e con un dosaggio una volta al giorno (4 dosi per emivita), la misura della fluttuazione sull’intervallo di dosaggio è piccola ((Cmax – Cmin) diviso per
Cmax = 0,16).
Un intervallo di dosaggio di circa un’emivita è appropriato per farmaci con emivite di circa 8-24 ore permettendo il dosaggio una, due o tre volte al giorno. Di solito non è praticabile somministrare più frequentemente farmaci con emivite più breve. Se un tale farmaco ha un grande indice terapeutico, in modo che un grande grado di fluttuazione nell’intervallo di dosaggio non provochi tossicità a causa di alte concentrazioni di picco (ad esempio molti antibiotici e farmaci beta-bloccanti), può essere somministrato a intervalli più lunghi dell’emivita. Per esempio, il profilo temporale della concentrazione plasmatica mostrato in Fig. 2A è simile a quello della gentamicina quando le dosi endovenose sono somministrate ogni 8 ore (l’emivita è di 1-2 ore).
Fig. 2
Profili di tempo di concentrazione plasmatica per farmaci con emivita di 6, 24 o 96 ore somministrati una volta al giorno
(A) L’emivita è di 6 ore (es. teofillina)
(B) L’emivita è di 24 ore (es. amitriptilina)
(C) L’emivita è di 96 ore (es. fenobarbitone)
Vedi testo per spiegazione.
Al contrario, se il farmaco ha un basso indice terapeutico e le concentrazioni plasmatiche devono essere mantenute in uno stretto range terapeutico (es. teofillina con un range terapeutico di 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)), sarà necessario utilizzare una formulazione a rilascio prolungato.
Se il farmaco ha un’emivita molto lunga (ad es. fenobarbitone con un’emivita di 4 giorni), la somministrazione una volta al giorno può essere ancora appropriata e conveniente. La fluttuazione nell’intervallo di dosaggio sarà piccola, ma bisogna ricordare che ci vorranno ancora 3-5 emivite (12-20 giorni in questo esempio) per raggiungere lo stato stazionario. Una dose di carico potrebbe essere usata, ma potrebbe non essere fattibile se la tolleranza agli effetti avversi si verifica mentre il farmaco si accumula gradualmente allo stato stazionario. Per esempio, dall’equazione 2, la dose di carico di fenobarbitone per raggiungere una concentrazione plasmatica di 30 mg/L (al centro del range terapeutico per l’attività anticonvulsivante) sarebbe circa 1,5 g – una dose letale per un individuo non tollerante
(dose di carico = C x VD = 30 mg/L x 50 L).
Fig. 3
Effetto del tasso di assorbimento e della biodisponibilità sul profilo temporale della concentrazione plasmatica. L’esempio è caratteristico della teofillina nei bambini che metabolizzano il farmaco più rapidamente degli adulti. Si noti l’effetto della preparazione a rilascio prolungato nel ridurre il grado di fluttuazione nell’intervallo di dosaggio e nel permettere il dosaggio ogni 12 ore per un farmaco con una breve emivita e un indice terapeutico stretto (intervallo terapeutico 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)). Il ka è la costante di tasso di assorbimento (una misura del tasso di assorbimento nello stesso modo in cui la costante di tasso di eliminazione è una misura del tasso di eliminazione).
I parametri utilizzati nelle simulazioni erano:
Tasso di dosaggio = 13 mg/kg/12 ore (1,08 mg/kg/ora),
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 ore, CL = 0,086 L/ora/kg,
F = 1
(a) assorbimento istantaneo (dosaggio in bolo endovenoso)
(b) ka = 1,5/ora simile a una formulazione orale a rapido assorbimento
(c) ka = 0,15/ora simile a una formulazione a rilascio prolungato
(d) come per (c) tranne che la biodisponibilità (F) = 0.5
Dall’equazione 3:
per (a), (b) e (c), Css è 12,6 mg/L e
per (d), Css è 6,3 mg/L a causa della ridotta biodisponibilità 
4. Dosaggio orale
I principi applicabili al dosaggio endovenoso intermittente si applicano anche al dosaggio orale con due differenze (Fig. 3):
- l’assorbimento più lento delle dosi orali “addolcisce” il profilo di concentrazione plasmatica in modo che la fluttuazione nell’intervallo di dosaggio sia minore che con il dosaggio a bolo endovenoso. Questo effetto di lisciatura è esagerato con le formulazioni a rilascio prolungato (vedi articolo 3 e fig. 3), permettendo una somministrazione meno frequente per i farmaci con breve emivita.
- la dose che raggiunge la circolazione sistemica è influenzata dalla biodisponibilità così che allo stato stazionario
equazione 3
Concentrazione desiderata (Css) = F x tasso di dose orale / CL
dove F è la biodisponibilità (confrontare con l’equazione 1 e vedere Articolo 5 ‘Biodisponibilità e clearance di primo passaggio’ Aust Prescr 1991;14:14-6). La relazione tra le dosi orali ed endovenose per ottenere la stessa Css allora (combinando le equazioni 1 e 3) è
equazione 4
Tasso di dose orale = tasso di dose endovenosa / F
Per esempio, la biodisponibilità orale della teofillina è vicina alla completa (F = 1) così che le dosi orali ed endovenose sono circa le stesse. La morfina ha una biodisponibilità orale di circa 0,2 a causa di un esteso metabolismo di primo passaggio, quindi per ottenere concentrazioni plasmatiche ed effetti clinici simili, le dosi orali devono essere circa 5 volte le dosi endovenose (dose endovenosa/0,2).
Anche altre vie di somministrazione e forme di dosaggio speciali devono essere considerate. Il dosaggio parenterale per via intramuscolare o sottocutanea darà profili di assorbimento simili a quelli visti con il dosaggio orale. L’assorbimento dai siti intramuscolari può essere molto lento per alcuni farmaci come la fenitoina e il diazepam, e può essere irregolare se il flusso sanguigno dei tessuti è disturbato come nello shock. Le formulazioni parenterali a rilascio prolungato, di farmaci antipsicotici per esempio, sono usate per dare un assorbimento lento (ma a volte variabile) per settimane o mesi da un’iniezione intramuscolare che permette un dosaggio poco frequente e garantisce la conformità.
La somministrazione per via percutanea di farmaci come il trinitrato di glicerile o gli estrogeni evita il metabolismo di primo passaggio e fornisce un lento tasso di assorbimento imposto dal tasso di trasferimento attraverso la pelle o il tasso di rilascio della formulazione del cerotto.
5. Riassunto
La dose di carico endovenosa è determinata dal volume di distribuzione:
Dose di carico = concentrazione desiderata x VD
Il tasso di dose di mantenimento orale è determinato dalla clearance e dalla biodisponibilità e dalla concentrazione plasmatica desiderata allo stato stazionario:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval