DISCUSSIONE
Sono disponibili diverse opzioni terapeutiche per il trattamento dell’AA estesa o refrattaria. Queste includono corticosteroidi intralesionali, topici o sistemici, minoxidil, dithranol, sensibilizzatori topici (DNCB, DPCP) e PUVA. Tuttavia, nessuna di queste modalità ha dimostrato un’azione curativa o preventiva.6
Il metotrexato (acido 4-amino-N-metilpteroilglutammico, MTX) è un antagonista dell’acido folico e un derivato dell’aminopterina.12Approvato come agente antineoplastico nel 1953 e per il trattamento della psoriasi nel 1971,13 MTX agisce come animmunosoppressore ed è usato nel trattamento di diverse condizioni della pelle, come l’aspsoriasi, le dermatosi bollose, i disturbi da accumulo di collagene, i vasculitidi, le dermatosi neutrofile e la dermatite atopica.13Recentemente, è stato usato nel trattamento dell’AA, con risultati soddisfacenti.8,9,10,11
Nella circolazione, il 50% di MTX è legato alle proteine. Presenta una particolare affinità per gli epatociti, i precursori mieloidi, i globuli rossi e i fibroblasti. Viene convertito nel suo metabolita poliglutammato, prevalentemente attivo, che persiste per mesi e permette un dosaggio settimanale.12,13 L’escrezione è principalmente renale e, in misura minore, biliare.13
Anche se il meccanismo d’azione di MTX non è completamente compreso, è noto che inibisce l’enzima diidrofolato reduttasi, che porta a una diminuzione delle concentrazioni intracellulari di folato ridotto. Questa diminuzione inibisce il metabolismo delle purine e delle pirimidine e, di conseguenza, la sintesi degli acidi nucleici, provocando così effetti antineoplastici quando viene somministrato ad alte dosi.11 I poliglutammati di MTX inibiscono anche l’AICAR (5-aminoimidazolo-4-carbossamide ribonucleotideformiltransferasi), un enzima coinvolto nella sintesi delle purine, che alla fine porta ad un aumento dell’adenosina, un mediatore di molti degli effetti antinfiammatori di MTX.L’adenosina viene rilasciata nello spazio extracellulare e, tra le molteplici azioni antinfiammatorie, inibisce l’accumulo di globuli bianchi, porta a una riduzione della sintesi di TNF-α e IFN-γ e inibisce una varietà di attività di monociti, macrofagi e cellule T.12,13 Questa azione potrebbe spiegare l’effetto di MTX nell’AA.
In questo studio, MTX è stato usato nelle forme gravi di AA (multifocale, universalis, totalis, ediffusa) con buoni risultati (>50% di ricrescita nel 67,7% dei casi), con pochi effetti avversi.Questi risultati sono simili a quelli riportati in studi precedenti: Joly (2010) e Droitcourt (2012) hanno riportato una ricrescita soddisfacente rispettivamente nel 64% e nel 70% dei pazienti.10,11 Anche uno studio condotto nei bambini non ha riscontrato effetti collaterali gravi, con >il 50% di ricrescita in cinque dei 13 pazienti valutati.11
I fattori associati ad una maggiore incidenza di risposta (anche se non in modo significativo) erano il sesso maschile, l’età > 40 anni, la terapia corticosteroidea sistemica e una dose cumulativa di MTX di 1001-1500 mg. Altri fattori, come l’AA multifocale e la durata della malattia< 5 anni, erano significativamente associati alla risposta, e possono quindi essere definiti come indicatori di una migliore prognosi. Un’associazione diretta tra la gravità dell’AA e la prognosi a lungo termine è stata dimostrata in precedenza.4
L’uso di corticosteroidi sistemici in combinazione con MTX nei primi mesi di trattamento può mascherare la risposta terapeutica. Tuttavia, è stato associato a una migliore risposta, come in studi precedenti, anche se la differenza non era significativa nel campione attuale.8,9,10,11
I principali effetti avversi a breve termine sono ematologici, in particolare la pancitopenia. Altri effetti avversi includono mucosite, ulcere orali e/o gastrointestinali, rash, fotosensibilità, acne, alopecia, anoressia, diarrea, nausea ealpneumonite interstiziale, in particolare nei pazienti con ipoalbuminemia. Gli effetti avversi a lungo termine sono principalmente epatici e possono variare da transaminasi elevate a steatosi e cirrosi.12,13 Altri effetti a lungo termine includono fibrosi polmonare, malignità (aumento del rischio di linfoma in pazienti con psoriasi o artrite reumatoide) e aumento del rischio di malattia vascolare occlusiva (a causa dell’aumento dei livelli di omocisteina).12
Sulla base del meccanismo d’azione (sia terapeutico che tossico) di MTX, sono stati condotti studi per valutare l’effetto dell’integrazione di acido folico o acido folinico dopo le dosi di MTX; tutti hanno dimostrato una riduzione degli effetti negativi senza perdita di efficacia.13,15 Nel presente studio, l’acido folico è stato somministrato alla dose di 5 mg da una a tre volte alla settimana.
La mielosoppressione è uno degli effetti avversi più temibili di MTX, sia per la sua gravità che per la sua imprevedibilità. Leucopenia da lieve a moderata (la manifestazione più comune), trombocitopenia e anemia megaloblastica si verificano nel 3-24% dei pazienti.12 Nel nostro campione, tre pazienti (9,7%) hanno sviluppato leucopenia da lieve a moderata, con miglioramento dopo l’aumento dell’integrazione di acido folico.
Il rischio di epatotossicità è aumentato in presenza di eccessiva assunzione di alcol, concomitante terapia retinoide, diabete mellito o obesità.13,16 Nel presente studio, due pazienti hanno sviluppato un aumento delle transaminasi: uno con una storia di alcolismo (un noto fattore di rischio) e uno con una concomitante terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei, che può aumentare i livelli plasmatici di MTX.17,18
Per quanto riguarda la dose cumulativa sicura di MTX, la maggior parte degli studi non ha riscontrato segni di fibrosi a dosi cumulative comprese tra 1 e 1,5 g. Pertanto, i pazienti con analisi basali normali e senza fattori di rischio non devono essere sottoposti a biopsia epatica fino al raggiungimento di questa dose.19,20,21,22 Il rischio rimane apparentemente basso (<2,6%) fino a dosi cumulative di 4 g.23 Inoltre, basse dosi (<20 g/settimana) sono associate a meno rischi.23 In letteratura, l’incidenza di fibrosi epatica varia dal 5,7% al 71,8%. Questa estrema variabilità rende impossibile quantificare il rischio di fibrosi.24
La valutazione della fibrosi epatica può essere eseguita con metodi invasivi (biopsia) e non invasivi (ecografia, Fibroscan e marcatori sierici).25,26 Nel presente studio, tre pazienti con una dose cumulativa >2 g sono stati sottoposti a biopsia epatica, che non ha rivelato cambiamenti.
Nel nostro campione, la dose terapeutica media di MTX era di circa 20 mg e la dose necessaria per l’inizio della ricrescita era di 180 mg, cioè, l’inizio della risposta ha richiesto circa 9 settimane (2,1 mesi). Joly (2010) e Droitcourt (2012) hanno riportato tempi simili per l’insorgenza della risposta: rispettivamente 2,5 e 3 mesi.9,10 La maggior parte dei pazienti con >50% di ricrescita ha ricevuto dosi cumulative nell’intervallo 1000-1500 mg (87%), il che suggerisce che i livelli di dosaggio devono essere raggiunti prima di poter valutare la risposta terapeutica.
Uno studio precedente ha rilevato un tasso di ricaduta dell’80% nei pazienti trattati con MTX che hanno avuto una ricrescita.9 Nel nostro campione, la ricaduta si è verificata nel 33,3% (n=7) dei pazienti con >ricrescita del 50% (n=21), e nel 20% dei pazienti con >ricrescita del 75%. Un paziente ha sviluppato una ricaduta durante il trattamento, tre al momento della sospensione del trattamento (dopo la riduzione della dose a <7,5 mg/settimana), e tre in media 6,3 mesi dopo la sospensione di MTX, il che suggerisce che una dose di MTX di 7,5 mg/settimana è un buon livello per definire il momento della sospensione del farmaco o la dose minima efficace per il mantenimento della remissione.