Le statine sono inibitori dell’idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi, l’enzima che catalizza il passo limite della via biosintetica del colesterolo. Come classe, le statine sono tra i farmaci più frequentemente prescritti in tutto il mondo. La lovastatina è stata la prima statina introdotta (nel 1987); da allora, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina e pitavastatina (Livalo, Kowa) sono state utilizzate clinicamente.1 La cerivastatina è stata ritirata dal mercato nel 2001 a causa di un alto rischio di sviluppo di rabdomiolisi. Le statine sono attualmente approvate e utilizzate per la riduzione dei livelli elevati di colesterolo e per la riduzione del rischio cardiovascolare. Inoltre, ci sono sempre più dati sugli effetti favorevoli delle statine nella demenza, nel carcinoma epatocellulare e nella neoplasia del colon.2,3 Diversi studi basati sulla popolazione hanno dimostrato che l’uso delle statine è associato a una riduzione del rischio di tumori esofagei e gastrici.4,5 L’uso di statine è stato anche associato a una migliore risposta al trattamento con interferone per l’epatite cronica C e a una riduzione della pressione portale in pazienti con ipertensione portale e sindrome metabolica.6-8
Test clinici hanno dimostrato che l’uso di statine è stato associato a un aumento dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) in circa il 3% delle persone che assumono i farmaci. Tali aumenti non sono clinicamente significativi nella grande maggioranza dei casi; infatti, i livelli di ALT superiori a 3 volte il limite superiore del normale (ULN) sono visti solo in una piccola minoranza di pazienti. Con l’uso continuato, i lievi aumenti delle aminotransferasi sieriche generalmente si risolvono. Questo fenomeno, che è stato osservato per un certo numero di farmaci, non è ben compreso ma è stato chiamato adattamento.
Il danno epatico indotto da farmaci (DILI) clinicamente importante è molto raro con l’uso di statine. I modelli di anomalie epatiche osservati con le statine includono: (1) aumenti asintomatici delle ALT: solitamente transitori e lievi (ALT <3 x ULN), come già descritto; (2) epatite: con ALT >3 x ULN e sintomi clinici di malattia epatica; (3) epatite colestatica o mista: con sviluppo di ittero; e (4) DILI associata ad autoanticorpi con presenza di anticorpi antinucleari (ANA) e anticorpi anti-muscolo o anticorpi antimitocondriali con o senza plasmacellule sulla biopsia epatica. L’insufficienza epatica acuta (ALF) si sviluppa in una minoranza molto piccola di persone che assumono statine; infatti, l’incidenza non è diversa da quella della popolazione generale.9 Il rischio complessivo di DILI con l’uso di statine è stimato in circa 1 su 100.000 con il rischio stimato di ALF di circa 1 su 1.000.000. Le statine sono spesso usate in pazienti con diabete mellito, che di per sé è un fattore di rischio per la ALF. Una recente analisi del database della rete statunitense delle lesioni epatiche indotte da farmaci (DILIN)10 (osservazioni non pubblicate) ha identificato 22 casi di DILI definita, altamente probabile o probabile indotta da statine. Dodici (55%) dei 22 casi erano prevalentemente di natura epatocellulare, mentre 10 (45%) dei 22 erano colestatici o misti.
Le statine sono state usate in pazienti con malattia epatica sottostante. L’analisi post hoc del GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) ha mostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia non alcolica del fegato grasso e malattia coronarica trattati con atorvastatina.11 Il beneficio cardiovascolare era maggiore in quelli con elevati livelli basali di aminotransferasi. Forse un po’ sorprendentemente, l’uso delle statine era associato a una riduzione dei livelli medi di aminotransferasi nel siero in questi pazienti.
Un precedente studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, ha stabilito la sicurezza e l’efficacia delle statine in pazienti con malattia epatica cronica ben compensata. Complessivamente, un minor numero di pazienti nel gruppo delle statine (pravastatina) ha avuto aumenti dei livelli di ALT nel siero rispetto al gruppo placebo (7,5% vs 12,5%; P=.13).12 Nello stesso studio, i soggetti che assumevano statine avevano meno probabilità di avere una progressione della fibrosi epatica. Nella coorte con malattia non alcolica del fegato grasso, l’uso della statina era associato a una riduzione significativa della quantità di steatosi epatica.13
Kerzner e colleghi descrivono un caso interessante di lesione epatica indotta dalla statina con un modello colestatico, riprodotto su rechallenge con lo stesso farmaco.14 Le statine sono state raramente implicate nella patogenesi della sindrome simil-epatite autoimmune.15 I casi con DILI cronica (test epatici anormali per più di 6 mesi) avevano titoli abbastanza alti di marcatori autoimmuni (ANA e anticorpi anti-muscolo dento). La valutazione della causalità nei pazienti con sospetta DILI può essere molto impegnativa e la diagnosi differenziale comprende l’epatite virale acuta (A, B, C, D ed E), il citomegalovirus e il virus herpes simplex (HSV). Anche se l’HSV acuto sembra molto improbabile nel paziente descritto da Kerzner e colleghi,14 l’epatite E non è stata esclusa. Una recente pubblicazione del DILIN ha identificato diversi casi di epatite E che inizialmente erano stati ritenuti dovuti a DILI.16 Nel valutare gli aumenti inspiegabili degli enzimi epatici con l’uso di statine, è anche importante escludere la mialgia e la miosite, che possono portare ad aumenti dei livelli di aminotransferasi nel siero, principalmente i livelli di aspartato aminotransferasi, ma con aumenti molto maggiori dei livelli di creatina fosfochinasi (CPK) nel siero.
In sintesi, le statine nel complesso sono farmaci sicuri ed efficaci con un beneficio dimostrato non solo nella riduzione del rischio cardiovascolare ma anche nella possibilità di avere effetti benefici nella prevenzione di vari tumori e della sindrome metabolica. Infatti, è stato suggerito che praticamente tutti gli adulti nei paesi sviluppati dovrebbero prendere le statine. Come classe, hanno un basso rischio di eventi avversi, con benefici che superano di gran lunga i rischi. Si raccomanda di controllare gli esami chimici del fegato e i livelli CPK prima di iniziare la terapia. Tuttavia, il monitoraggio di routine dei test epatici durante il trattamento non è raccomandato. Piuttosto, tali test dovrebbero essere eseguiti solo se ci sono sintomi o segni che suggeriscono un possibile danno epatico. Nei pazienti che sviluppano ittero o altri sintomi o segni sistemici che si sospetta siano associati all’uso di statine, non è generalmente raccomandato il rechallenge con lo stesso farmaco. Dopo la risoluzione della lesione acuta, l’uso di una statina diversa può essere considerato per chiare indicazioni, come livelli elevati di colesterolo nel siero, ma con un attento e frequente monitoraggio dei test epatici, soprattutto durante i primi 6 mesi di trattamento.