Spiegazioni fisiopatologiche del fenomeno di Uhthoff
Un primo tentativo di valutazione quantitativa dell’UP su 20 pazienti con SM è stato condotto da Humm et al. Hanno usato potenziali evocati motori per valutare la velocità di conduzione. L’aumento della temperatura ha portato al rallentamento della velocità di conduzione nelle fibre motorie (Central Motor Conduction Time – CMCT) – p=0,037 e una diminuzione della velocità di camminata (p=0,0002) .
Nel 2001, Peterson ha descritto un caso interessante che sfida le cautele talvolta applicate nella riabilitazione della SM: una donna di trentatré anni con tetraparesi era malata da tre anni ed è stata ammessa alla riabilitazione completa nove giorni dopo una ricaduta. Esercizi in acqua ad una temperatura di 34,44°C sono stati eseguiti due volte alla settimana per 45 minuti, a partire dalla seconda settimana, e, dopo 6 settimane, sono stati documentati miglioramenti significativi nell’indipendenza, nella mobilità e nella forza muscolare senza alcun deterioramento dello stato neurologico o alcun affaticamento.
Leigh e Serra hanno dichiarato nell’Editoriale che lo studio del fenomeno di Uhthoff nei pazienti ha richiesto una notevole ingegnosità perché la misurazione di un comportamento osservato (es, tremore intenzionale) è spesso indiretta, e perché gli studi elettrofisiologici devono tenere conto delle complessità del sistema motorio scheletrico (ad es, utilizzando tecniche di collisione) .
Basandosi sull’osservazione del comportamento di 8 pazienti con SM, Davis et al. hanno sostenuto che un aumento della temperatura corporea di 0,8°C risulta ridurre la velocità di adduzione dei bulbi oculari , riducendo reversibilmente la velocità di conduzione delle fibre nervose, e, si presume, che la diminuzione della temperatura corporea attraverso il raffreddamento può portare all’inversione di tali sintomi sfavorevoli. Frohman et al. hanno dimostrato in un recente rapporto che la velocità di adduzione nell’INO legata alla SM, misurata con tecniche di registrazione del movimento oculare a infrarossi, è ulteriormente ridotta da un aumento sistematico della temperatura corporea (utilizzando tute per l’infusione di acqua in combinazione con una sonda di temperatura ingeribile e telemetria transaddominale) e invertita alla linea di base con il raffreddamento attivo.
Davis et al. hanno diviso l’attuale comprensione della disfunzione termoregolatoria nella SM in cinque problemi: 1) sensibilità al calore; 2) regolazione centrale della temperatura corporea; 3) risposte degli effettori termoregolatori; 4) fatica indotta dal calore; e 5) contromisure per migliorare o mantenere la funzione durante lo stress termico. Secondo il loro articolo di revisione, un 60-80% stimato dei pazienti MS esperienza temporanea peggiora i segni clinici e sintomi neurologici con esposizione al calore.
Fromont et al. riportato quattro casi di pazienti che presentano isolato UP precedendo sclerosi multipla da diversi anni. Questi quattro pazienti hanno presentato sintomi neurologici transitori indotti da un’intensa attività sportiva da 1 a 6 anni prima che una diagnosi di SM potesse essere stabilita. Questi sintomi erano spesso visivi, ma a volte anche motori o sensoriali. Tutti i sintomi sono apparsi dopo 15 a 30 minuti di intenso esercizio fisico (bici, corsa o pallamano) e sono scomparsi dopo pochi minuti a un’ora di riposo con il recupero completo alla linea di base. In questi casi, l’UP è stato spiegato da un blocco di conduzione dovuto alla demielinizzazione assonale che porta alla riorganizzazione dei canali del sodio o dal rilascio di sostanze bloccanti solubili (per esempio ossido nitrico o citochine). Il “fattore di sicurezza” sembrava essere altamente sensibile alla temperatura. Gli autori hanno concluso che, senza essere specifico, questo sintomo era fortemente suggestivo della SM.
In un recente rapporto, Dodd et al. hanno dimostrato che l’allenamento progressivo di resistenza (PRT) non migliora la deambulazione ma può migliorare le prestazioni muscolari, la qualità della vita e la fatica negli adulti con SM. In uno studio randomizzato e controllato, le persone con SM recidivante-remittente sono state assegnate in modo casuale a un programma di PRT per i muscoli degli arti inferiori due volte a settimana per 10 settimane (n = 36), o alle cure abituali più un programma di attenzione e sociale una volta a settimana per 10 settimane (n = 35). I risultati sono stati registrati al basale, alla settimana 10 e alla settimana 22. A 10 settimane, non sono state rilevate differenze nelle prestazioni di camminata. Tuttavia, rispetto al gruppo di controllo, il PRT ha portato a un aumento della forza del leg press (16,8%, SD 4,5), un aumento della forza del leg press inverso (29,8%, SD 12,7), e un aumento della resistenza muscolare del leg press inverso (38,7%, SD 32,8). Miglioramenti a favore del PRT sono stati trovati anche per la fatica fisica (differenza media -3,9 unità, 95%CI -6,6 a -1,3), e il dominio della salute fisica della qualità della vita (differenza media 1,5 unità, 95%CI 0,1 a 2,9). Alla settimana 22, non è rimasta quasi nessuna differenza tra i gruppi. In conclusione: Il PRT era un intervento relativamente sicuro che potrebbe avere effetti a breve termine sulla riduzione della fatica fisica, aumentando la resistenza muscolare e potrebbe portare a piccoli miglioramenti nella forza muscolare e nella qualità della vita nelle persone con SM recidivante-remittente.
Fraser et al. hanno valutato i fenotipi di UP. Un questionario di una pagina è stato inviato a 80 pazienti consecutivi con neurite ottica (ON) visti in una clinica neuro-oftalmologica terziaria. Dei 48 che hanno risposto al questionario, il 52% ha riferito di aver sperimentato l’UP, con un range di follow-up da 1 a 20 anni. Solo 16% ha mostrato una risoluzione completa di UP entro 8 settimane. Dei pazienti con SM con UP, 88% ha sperimentato fenomeni non visivi legati al calore rispetto al 30% senza UP. Gli autori hanno concluso che la presenza di UP può avere un significato fenotipico più generale. Se il recupero completo da UP non si è verificato entro i primi 2 mesi dopo l’inizio di ON, il recupero non è comune e può quindi servire come un marcatore surrogato di rimielinizzazione nei futuri studi sui farmaci.
Guthrie e Nelson hanno dichiarato che oltre l’80% dei pazienti con SM sviluppa una panoplia di segni neurologici durante l’ipertermia, il 60% dei quali sono “nuovi” per quel paziente. La letteratura contiene una serie di risposte paradossali inspiegabili di pazienti con SM durante l’ipertermia indotta. Questi sfidano l’ipotesi corrente che, nella SM, l’ipertermia induce un neuro-blocco legato al calore degli assoni parzialmente demielinizzati.
Sa ha recentemente dichiarato che la base fisiopatologica del fenomeno di Uhthoff è stata attribuita alla demielinizzazione e alla conseguente riduzione della sezione trasversale assonale, diminuendo così la velocità di conduzione, e alla perdita della conduzione internodale, con una predisposizione al rallentamento e al blocco della conduzione. Il riscaldamento potrebbe cambiare le proprietà elettriche dell’assone demielinizzato e il blocco della conduzione si traduce in un aumento della velocità dei processi di recupero (attivazione dei canali del potassio e inattivazione dei canali del sodio), che superano il potenziale d’azione, generando processi (attivazione dei canali del sodio).
Park et al. (2014) hanno confrontato l’incidenza e le caratteristiche cliniche di UP in pazienti giapponesi con neuromielite ottica (NMO) e quelli con SM. Questo è stato il primo rapporto sulla frequenza di UP nei pazienti asiatici con SM. Hanno chiesto a 135 pazienti consecutivi con SM e un disturbo correlato alla NMO (NMOrd) se hanno sperimentato sintomi neurologici peggiori dopo un aumento della temperatura corporea. Hanno incluso pazienti con i tipici sintomi dell’UP: debolezza, sintomi sensoriali (ipestesia, dolore e intorpidimento) e sintomi visivi (visione offuscata e perdita della vista). Le risposte sono state ottenute da 54 pazienti con SM e 37 con NMOrd. Il fenomeno di Uhthoff è stato osservato in 26 pazienti con SM (48,1%) e 20 con NMOrd (54,1%). I sintomi motori e sensoriali erano più frequenti dei sintomi visivi in entrambe le malattie. L’incidenza di UP si è verificato simile in MS e NMOrd .
Muto et al. (2015) hanno studiato le frequenze di sintomi e segni, precedentemente considerati come caratteristici della SM, come il segno di Lhermitte, UP e crisi tonica dolorosa in 128 pazienti giapponesi con SM, e in 48 pazienti con Neuromielite Ottica – NMO (pazienti NMO-plus n = 30 o NMO parziale n = 18), che è un’altra malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale (la maggior parte della forma opticospinale della SM si pensa sia NMO).
Le analisi univariate hanno rivelato che le crisi toniche, il segno di Lhermitte, il dolore persistente, la stanchezza e la sensazione di cintura erano più frequenti nei pazienti NMO-plus che nei pazienti con SM. L’analisi di regressione logistica multivariata ha mostrato che il prurito parossistico, l’UP, il segno di Lhermitte e la sensazione di cintura erano più caratteristici della NMO-plus che della SM. Le conclusioni degli autori sono state le seguenti: diversi sintomi e segni classici della SM sono più frequenti nei pazienti con NMO che in quelli con SM, il che può essere causato dalle differenze nella gravità dell’infiammazione, e dalla localizzazione ed estensione delle lesioni demielinizzate.
L’elevata temperatura corporea è stata recentemente riportata per la prima volta nel 2014 in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS). Inoltre, la temperatura corporea più calda è stata associata a una peggiore fatica. Questi risultati, che sono molto nuovi, possono indicare una nuova fisiopatologia per UP. Leavitt et al. hanno studiato la temperatura corporea e la sua associazione alla fatica in un campione italiano di 44 pazienti RRMS e 44 controlli sani. Hanno trovato una temperatura corporea elevata nel campione RRMS (media ± SD 37.06 ± .26°C) rispetto ai controlli sani (media ± SD 36.89 ± 0.31°C), t(86) = -2.80, P = 0.003). Una temperatura corporea più calda è stata associata a una fatica peggiore, sostenendo così la nozione di elevazione della temperatura endogena nei pazienti con SMRR come un nuovo fattore fisiopatologico alla base della fatica. Questi risultati hanno evidenziato un paradigma che sposta l’effetto del calore nella RRMS, da esogeno (cioè, UP) a endogeno. Anche se gli studi controllati randomizzati di trattamenti di raffreddamento (ad esempio, aspirina, indumenti di raffreddamento) per ridurre la fatica nella SMRR hanno avuto successo, la considerazione della temperatura corporea endogenamente elevata come obiettivo sottostante migliorerà lo sviluppo di nuovi trattamenti.
In uno studio trasversale con 50 pazienti con SMRR, Sumowski e Leavitt hanno abbinato 40 controlli sani e 22 pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS) e confermato che la temperatura corporea è elevata e collegata alla fatica nella SMRR, anche senza esposizione al calore. C’era un grande effetto di gruppo (P<.001, ηp(2)=.132) per cui la temperatura corporea era più alta nei pazienti con RRMS (37.04°±.27°C) rispetto ai controlli sani (36.83°±.33°C; P=.009) e ai pazienti con SPMS (36.75°±.39°C; P=.001). La temperatura corporea più calda nei pazienti con SMRR è stata associata a una peggiore fatica generale (FSS; rp=.315, P=.028).