Si ritiene che il passaggio ad ambienti più puliti e urbani sia coinvolto non solo nello sviluppo del diabete di tipo 1, ma anche nella maggiore incidenza di molte malattie immunitarie. Il vaccino Bacillus Calmette-Guérin (BCG), originariamente sviluppato per prevenire la tubercolosi e recentemente dimostrato di ridurre i livelli di zucchero nel sangue negli esseri umani con diabete di tipo 1 avanzato, può tranquillamente imitare le esposizioni microbiche che le società moderne hanno perso. Abbiamo studiato come il vaccino BCG ha un impatto sul sistema immunitario e abbassa gli zuccheri nel sangue analizzando i dati di 282 partecipanti adulti alla ricerca umana da studi di sperimentazione clinica in vivo (n=52) e studi meccanicistici in vitro (n=230). Di questi soggetti, 211 avevano il diabete di tipo 1 e 71 erano controlli non diabetici. I partecipanti con diabete di tipo 1 sono stati seguiti per 8 anni (soggetti dello studio di fase I) o fino a 5 anni (soggetti aggiuntivi) dopo aver ricevuto le vaccinazioni BCG, e tutti avevano malattia >10 anni di durata senza complicazioni all’arruolamento. Studi meccanicistici di RNAseq, metabolomica ed epigenetica sono stati eseguiti in parallelo alla sperimentazione clinica per tracciare gli effetti sistemici e meccanicistici delle vaccinazioni BCG. I soggetti con diabete di tipo 1 avevano un metabolismo cellulare coerente con un minor numero di esposizioni microbiche, con conseguente globuli bianchi che utilizzano zucchero nel sangue minimo rispetto ai soggetti di controllo non diabetici. BCG ha portato ad uno spostamento sistemico nel metabolismo del glucosio dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi aerobica, che ha corretto il metabolismo alla normalità all’interno del compartimento linfoide. L’esposizione dei pazienti ai microbi attraverso il vaccino BCG ha esercitato importanti effetti epigenetici sul sistema immunitario legati alla tolleranza Treg e ha portato i globuli bianchi a utilizzare più zucchero nel sangue aumentando la glicolisi aerobica. A partire dal follow up dell’anno 03, solo i soggetti vaccinati con BCG hanno avuto un abbassamento dell’HbA1c per > 1 anno (p=0,02) e l’abbassamento della glicemia con BCG è stato mantenuto per 5 anni continui (p=0,0002). I soggetti trattati con BCG non hanno avuto alcun cambiamento post-iscrizione nell’uso della pompa di insulina, nessuno ha utilizzato un dispositivo CGM, e l’uso di insulina è stato ridotto. Concludiamo che l’esposizione microbica attraverso la vaccinazione BCG sembra portare i globuli bianchi ad utilizzare più zucchero nel siero aumentando la glicolisi aerobica, un processo di utilizzo del glucosio cellulare elevato. Dopo un ritardo di insorgenza, la vaccinazione BCG ripetuta è stata associata ad un abbassamento stabile e a lungo termine dell’HbA1c nel diabete di tipo 1 per > 5 anni senza ipoglicemia. Questi risultati supportano l’ipotesi dell’igiene, che suggerisce che l’esposizione precoce ai microbi è in realtà benefica per lo sviluppo del sistema immunitario ed è un importante determinante della sensibilità alle malattie autoimmuni come il diabete di tipo 1. La scoperta che gli individui con diabete di tipo 1 hanno troppo poco utilizzo dello zucchero linfoide pone le basi per ulteriori studi clinici utilizzando il vaccino BCG, anche nel diabete di tipo 1 avanzato, per abbassare in modo stabile e sicuro gli zuccheri nel sangue.