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Il mosaicismo cromosomico è stato originariamente definito come la presenza di cellule diverse rispetto al loro complemento cromosomico nello stesso individuo. Anche se il mosaicismo cromosomico è ripetutamente registrato durante l’analisi citogenetica, uno dei test genetici più comuni in genetica medica, il suo significato rimane solitamente sottovalutato. Tuttavia, durante l’ultimo decennio, una quantità crescente di studi ha dimostrato che il mosaicismo cromosomico contribuisce alla diversità umana, alle malattie, allo sviluppo cerebrale prenatale precoce e all’invecchiamento. Tuttavia, il reale significato biomedico del mosaicismo cromosomico negli esseri umani è poco conosciuto.

Uno degli studi precedenti pubblicati in Molecular Cytogenetics ha portato prove che il mosaicismo cromosomico gioca un ruolo nella generazione di aneuploidia meiotica nota per essere la principale causa genetica di morte prenatale umana e malformazioni congenite / difficoltà di apprendimento. Studiando il cromosoma 21 in cellule ovariche di feti femminili normali, la Prof. Maj Hulten e i suoi colleghi sono stati in grado di dare un sostegno sperimentale alla loro ipotesi originale che suggerisce l’aneuploidia meiotica nei concepimenti umani per essere il risultato del mosaicismo germinale ovarico che viene prodotto durante il normale sviluppo prenatale. I dati si adattano bene ai concetti attuali in biologia dell’aneuploidia, essenzialmente tratti dagli studi sulla trisomia 21 (sindrome di Down). Più specificamente, questi risultati hanno il potenziale per spiegare l’effetto dell’età materna, la ricorrenza di aneuploidia a concepimenti successivi, e modelli di ricombinazione materna anormale precedentemente trovato tramite analisi di linkage. Anche se l’idea avanzata in questo articolo ha rivoluzionato il nostro pensiero sull’aneuploidia meiotica materna suggerendo l’aneuploidia mitotica all’origine dell’aneuploidia meiotica, c’era un forte background sperimentale per questa ipotesi. In primo luogo, è stato recentemente notato che il mosaicismo cromosomico è frequente tra i feti umani, raggiungendo il tasso del 25% negli aborti spontanei. Inoltre, il confinamento del mosaicismo cromosomico al tessuto specifico è un fenomeno noto. Già nel 1983, Kalousek e Dill hanno descritto l’esistenza di un mosaicismo cromosomico confinato esclusivamente alla placenta (mosaicismo placentare confinato). Circa un anno fa, è stato dimostrato che il mosaicismo cromosomico somatico confina al cervello umano in via di sviluppo in una percentuale significativa dei concepimenti umani normali. Inoltre, è stato stabilito che l’aumento dell’aneuploidia a mosaico nel cervello umano in via di sviluppo è una componente integrale dello sviluppo prenatale del sistema nervoso centrale umano.

Quindi, si può concludere: (i) il mosaicismo cromosomico è estremamente frequente nei feti umani; (ii) il mosaicismo cromosomico si limita tanto ai tessuti extraembrionali (placenta) quanto ai tessuti embrionali (sistema nervoso centrale e tessuto ovarico). È ragionevole sospettare che quest’ultimo possa essere una delle principali fonti di patologie specifiche dei tessuti umani o di malattie multisistemiche (comprese quelle che sorgono a causa di errori meiotici), come esemplificato da M. Hulten e colleghi e da pubblicazioni precedenti. Per capire se il mosaicismo cromosomico ha il potenziale di mediare la diversità intercellulare (variazioni del genoma somatico in individui non affetti), ci si dovrebbe rivolgere agli studi effettuati per rivelare il tasso reale di variabilità del numero cromosomico da cellula a cellula nei tessuti umani non affetti (Tabella (Table1).1). È da notare che quasi tutti i tessuti, se analizzati a fondo con una tecnica citogenetica molecolare, mostrano cellule aneuploidi. Quindi, possiamo evidenziare la difficoltà maggiore per gli studi mirati a rivelare gli effetti del mosaicismo cromosomico riferito alla definizione del livello non patogeno di aneuploidia in un tessuto. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).

Focalizzandosi sulle malattie associate al mosaicismo cromosomico, si può notare l’ampio spettro di patologie associate a questo tipo di variazioni genomiche somatiche, da casi di sindromi cromosomiche a complesse malattie neuropsichiatriche e immunitarie. Il Prof. Hulten e colleghi hanno aggiunto le sindromi da aneuploidia di origine meiotica alla “lista delle malattie da mosaicismo cromosomico”. Inoltre, suggerisce che anche la causa genetica più comune delle morti prenatali derivi dal mosaicismo cromosomico. La tabella 22 riassume le conoscenze attuali sul contributo del mosaicismo cromosomico alla mortalità prenatale umana e alla morbilità postnatale. Possiamo concludere che il confinamento del mosaicismo cromosomico è probabile che sia la ragione della disfunzione tessuto-specifica come esemplificato dalle malattie del cervello e dei tessuti cerebrali e ovarici fetali. Di conseguenza, i tentativi di identificare il ruolo del mosaicismo cromosomico nella patologia umana dovrebbero valutare direttamente i tessuti malfunzionanti. Purtroppo, a causa della disponibilità limitata della maggior parte dei tessuti umani per studi genetici estesi e della complessità delle analisi citogenetiche molecolari di aneuploidia di basso livello, tali valutazioni sono rare. Fino ad oggi, solo i tessuti neurali e ovarici sono stati valutati con tecniche di citogenetica molecolare ad alta risoluzione. Tuttavia, i tessuti (tipi di cellule) più frequentemente utilizzati per gli studi citogenetici (linfociti del sangue, fibroblasti della pelle, villi coriali ecc.) possono anche fornire per sostenere le ipotesi che suggeriscono il mosaicismo cromosomico come un possibile meccanismo genetico alla base di diverse malattie umane. Inoltre, studi correlati hanno fatto luce sulla comprensione della natura di alcune malattie monogeniche che si osservano nei maschi nonostante la letalità (ad esempio la sindrome di Rett). Nonostante questi risultati il mosaicismo cromosomico è ancora un fenomeno poco descritto. Quest’ultimo è riconosciuto essere legato ai problemi tecnici incontrati durante i tentativi di rilevare il mosaicismo cromosomico. Affrontando il lato tecnico dell’analisi citogenetica molecolare delle variazioni del genoma somatico, si può giungere alla triste conclusione che le attuali conquiste nel campo sono apprezzate in modo esiguo, portando così a rallentare la ricerca sulle variazioni del genoma somatico. Guardando i recenti progressi nella citogenetica interfasica, è da notare che esiste una potente base metodologica per indagini ad alta risoluzione del mosaicismo cromosomico. Fortunatamente, esempi di tali studi sono presenti nella letteratura disponibile. In questo contesto, è da menzionare lo sviluppo di una tecnica citogenetica molecolare (interfase cromosoma-specifica banda multicolore) che fornisce per la visualizzazione del cromosoma intera interfase in una cella, esemplificato da Figura Figura1.1. Così, i ricercatori della variazione del genoma somatico devono prestare attenzione a questi sviluppi citogenetici molecolari.

Aneuploidia nel cervello umano fetale. Interphase chromosome-specific multicolor banding (ICS-MCB) che permette la pittura con codice a barre dell’intero cromosoma 9 nella sua integrità; da sinistra a destra: monosomia, disomia (complemento cromosomico normale) e trisomia (parzialmente riprodotto da Yurov et al. , un articolo ad accesso aperto distribuito secondo i termini della Creative Commons Attribution License).

Siccome il mosaicismo cromosomico ha maggiori probabilità di manifestarsi come aneuploidia, sembra importante delineare il modo in cui l’aneuploidia si verifica durante l’ontogenesi o “percorso di aneuploidazione” (Figura (Figura2).2). I dati attuali suggeriscono che l’aneuploidizzazione rappresenta un processo che accompagna lo sviluppo umano. Essendo una condizione devastante, l’aneuploidia causa la morte prenatale e/o sindromi cromosomiche associate a gravi ritardi di sviluppo difficilmente compatibili con la vita. Lo sviluppo del sistema nervoso centrale umano indica che l’aneuploidia dovrebbe essere eliminata, a meno che non si produca una condizione patogena. Pertanto, un processo di “antianeuploidizzazione” (vedi legenda della Figura 2)2) esiste nell’uomo, che è necessario per un concepimento umano per svilupparsi in un neonato e, successivamente, per svilupparsi attraverso il periodo postnatale della vita. Tuttavia, “l’antianeuploidizzazione” sembra rallentare durante l’invecchiamento umano probabilmente associato all’invecchiamento o alla tumorigenesi. Quest’ultima ipotesi è supportata dai concetti attuali nella ricerca sul cancro e sull’invecchiamento. Il percorso di aneuploidizzazione sembra, quindi, essere una sorta di cascata universale di processi che porta alla malattia umana, a seconda delle prestazioni dei processi di opposizione, che abbiamo arbitrariamente chiamato “antianeuploidizzazione”. Al contrario, un equilibrio tra aneuploidizzazione e “antianeuploidizzazione” permette all’organismo umano di svilupparsi normalmente a meno che l'”antianeuploidizzazione” non rallenti (Figura (Figura2).2). Noi suggeriamo che l’aneuploidizzazione di un tessuto dovrebbe essere il processo chiave per produrre la disfunzione. Essendo confinata alla popolazione cellulare specifica, probabilmente causa la tumorigenesi, mentre l’intero tessuto colpito dall’aneuploidia dovrebbe degenerare. Questo è parzialmente supportato dai dati sulle malattie del cervello. Ciononostante, ipotesi così allettanti sull’aneuploidizzazione, che presuppongono che il mosaicismo cromosomico sia associato a malattie umane, sono da testare.