Un certo numero di prodotti medicinali sono noti per influenzare il metabolismo della repaglinide. Possibili interazioni devono quindi essere prese in considerazione dal medico: I dati in vitro indicano che la repaglinide è metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. I dati clinici in volontari sani supportano il CYP2C8 come l’enzima più importante coinvolto nel metabolismo della repaglinide con il CYP3A4 che gioca un ruolo minore, ma il contributo relativo del CYP3A4 può essere aumentato se il CYP2C8 è inibito. Di conseguenza il metabolismo, e di conseguenza la clearance della repaglinide, può essere alterato da sostanze che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 tramite inibizione o induzione. Si deve prestare particolare attenzione quando gli inibitori del CYP2C8 e 3A4 sono co-somministrati contemporaneamente alla repaglinide. Sulla base dei dati in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per l’assorbimento epatico attivo (proteina di trasporto degli anioni organici OATP1B1). Le sostanze che inibiscono OATP1B1 possono allo stesso modo avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come è stato dimostrato per la ciclosporina (vedi sotto).Le seguenti sostanze possono aumentare e/o prolungare l’effetto ipoglicemizzante della repaglinide: Gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketokonazolo, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, altre sostanze antidiabetiche, inibitori delle monoamino ossidasi (MAOI), sostanze beta bloccanti non selettive, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), salicilati, FANS, octreotide, alcol e steroidi anabolizzanti.La co-somministrazione di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) ha aumentato l’AUC di repaglinide di 8,1 volte e la Cmax di 2,4 volte in volontari sani. L’emivita è stata prolungata da 1,3 ore a 3,7 ore, con conseguente possibile aumento e prolungamento dell’effetto di abbassamento della glicemia della repaglinide, e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore è stata aumentata di 28,6 volte dal gemfibrozil. L’uso concomitante di gemfibrozil e repaglinide è controindicato (vedere paragrafo 4.3).La co-somministrazione di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un moderato inibitore del CYP2C8, e repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) ha aumentato l’AUC, la Cmax e il t½ di repaglinide (rispettivamente 1,6 volte, 1,4 volte e 1,2 volte) senza effetti statisticamente significativi sui livelli di glicemia. Questa mancanza di effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose sub-terapeutica di repaglinide. Poiché il profilo di sicurezza di questa combinazione non è stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l’uso concomitante di trimetoprim con repaglinide deve essere evitato. Se l’uso concomitante è necessario, deve essere eseguito un attento monitoraggio della glicemia e uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, ma anche del CYP2C8, agisce sia come induttore che come inibitore del metabolismo della repaglinide. Il pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito dalla co-somministrazione di repaglinide (una dose singola di 4 mg) al settimo giorno ha portato a un’AUC inferiore del 50% (effetto di un’induzione e inibizione combinate). Quando la repaglinide è stata somministrata 24 ore dopo l’ultima dose di rifampicina, è stata osservata una riduzione dell’80% dell’AUC della repaglinide (effetto della sola induzione). L’uso concomitante di rifampicina e repaglinide potrebbe quindi indurre la necessità di un aggiustamento della dose di repaglinide che dovrebbe essere basato su concentrazioni di glucosio nel sangue attentamente monitorate sia all’inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), dopo la somministrazione (inibizione e induzione mista), la sospensione (solo induzione) e fino a circa due settimane dopo la sospensione della rifampicina, quando l’effetto induttivo della rifampicina non è più presente. Non si può escludere che altri induttori, ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni, possano avere un effetto simile.L’effetto del ketoconazolo, un prototipo di inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide è stato studiato in soggetti sani. La co-somministrazione di 200 mg di ketoconazolo ha aumentato la repaglinide (AUC e Cmax) di 1,2 volte con profili delle concentrazioni di glucosio nel sangue alterati di meno dell’8% quando somministrati in concomitanza (una singola dose di 4 mg di repaglinide). La co-somministrazione di 100 mg di itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, è stata anche studiata in volontari sani, e ha aumentato l’AUC di 1,4 volte. Non è stato osservato alcun effetto significativo sul livello di glucosio in volontari sani. In uno studio di interazione in volontari sani, la co-somministrazione di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato leggermente la repaglinide (AUC) di 1,4 volte e la Cmax di 1,7 volte e ha aumentato l’AUC incrementale media dell’insulina sierica di 1,5 volte e la concentrazione massima di 1,6 volte. Il meccanismo esatto di questa interazione non è chiaro.In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg) e ciclosporina (dose ripetuta a 100 mg) ha aumentato l’AUC di repaglinide e la Cmax di circa 2,5 volte e 1,8 volte rispettivamente. Poiché l’interazione non è stata stabilita con dosaggi superiori a 0,25 mg di repaglinide, l’uso concomitante di ciclosporina con repaglinide deve essere evitato. Se la combinazione appare necessaria, deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico e della glicemia (vedere paragrafo 4.4).In uno studio di interazione su volontari sani, la co-somministrazione di deferasirox (30 mg/kg/die, 4 giorni), un moderato inibitore del CYP2C8 e CYP3A4, e repaglinide (dose singola, 0.5 mg) ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica della repaglinide (AUC) a 2,3 volte (90% CI ) del controllo, un aumento di 1,6 volte (90% CI ) della Cmax, e una piccola, significativa diminuzione dei valori della glicemia. Poiché l’interazione non è stata stabilita con dosaggi superiori a 0,5 mg di repaglinide, l’uso concomitante di deferasirox con repaglinide deve essere evitato. Se la combinazione appare necessaria, deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico e della glicemia (vedere paragrafo 4.4).In uno studio di interazione su volontari sani, la co-somministrazione di clopidogrel (300 mg di dose di carico), un inibitore del CYP2C8, ha aumentato l’esposizione di repaglinide (AUC0∞) di 5,1 volte e la somministrazione continuata (75 mg di dose giornaliera) ha aumentato l’esposizione di repaglinide (AUC0∞) di 3,9 volte. È stata osservata una piccola e significativa diminuzione dei valori di glucosio nel sangue. Poiché il profilo di sicurezza del co-trattamento non è stato stabilito in questi pazienti, l’uso concomitante di clopidogrel e repaglinide deve essere evitato. Se l’uso concomitante è necessario, deve essere eseguito un attento monitoraggio della glicemia e uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).I medicinali β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia.La co-somministrazione di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina con repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici di repaglinide.Repaglinide non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulle proprietà farmacocinetiche di digossina, teofillina o warfarin allo stato stazionario, quando somministrata a volontari sani. Le seguenti sostanze possono ridurre l’effetto ipoglicemico della repaglinide: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici.Quando questi farmaci vengono somministrati o ritirati da un paziente che riceve repaglinide, il paziente deve essere osservato da vicino per i cambiamenti nel controllo glicemico.Quando repaglinide è usato insieme ad altri prodotti medicinali che sono principalmente secreti dalla bile, come repaglinide, ogni potenziale interazione deve essere considerata.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini e negli adolescenti.