Abstract
Background. L’aneurisma del setto atriale (ASA) è una deformità congenita del setto interatriale con una prevalenza dell’1-2% nella popolazione adulta. Sebbene l’ASA sia stato considerato un reperto incidentale nell’esame ecocardiografico, le sue associazioni strutturali e cliniche hanno guadagnato un interesse crescente. Scopo. Studiare e confrontare le caratteristiche cliniche e i parametri ecocardiografici tra i pazienti con ASA e i pazienti del gruppo di controllo di pari età e sesso. Metodi. 410 pazienti con ASA sono stati arruolati nello studio, prospetticamente. Dopo l’esclusione di 33 pazienti, i rimanenti 377 pazienti hanno costituito il gruppo di studio. Il gruppo di controllo consisteva in 377 pazienti di età e sesso compatibili senza ASA. Risultati. Il rigurgito della valvola aortica e il rigurgito della valvola mitrale sono stati osservati più spesso nei pazienti con ASA, e le percentuali di pazienti con aneurisma dell’aorta ascendente (AAA), forame ovale pervio (PFO), e difetto del setto atriale (ASD) erano più alti nei pazienti ASA rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Il diametro della radice aortica era maggiore nei pazienti ASA rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (29,2 ± 3,9, 28,6 ± 3,1, rispettivamente). Il diametro dell’aorta ascendente era maggiore nei pazienti ASA rispetto ai pazienti senza ASA (44 ± 0,3, 41,5 ± 0,2, ). L’analisi di regressione logistica ha rivelato che il rigurgito della valvola mitrale (OR: 2,05, 95% CI: 1,44-2,92, ) e il PFO (OR: 11,62, 95% CI: 2,64-51,02, ) erano positivamente e indipendentemente associati alla presenza di ASA. L’AAA tendeva ad essere statisticamente e indipendentemente associato all’ASA (OR: 2,69, 95% CI: 0,97-7,47, ). Conclusioni. Abbiamo dimostrato una maggiore incidenza di rigurgiti valvolari mitralici/aortici, AAA, PFO e ASD nei pazienti ASA rispetto ai pazienti del gruppo di controllo di pari età e sesso. Inoltre, abbiamo dimostrato che l’ASA è significativamente e positivamente associato con un lieve rigurgito mitrale e PFO.
1. Introduzione
L’aneurisma del setto interatriale (ASA) è una deformità congenita del setto interatriale che consiste in tessuto ridondante e mobile del setto interatriale nella regione della fossa ovale con rigonfiamento nell’atrio destro o sinistro e talvolta oscillante tra entrambi gli atri. Si tratta di un reperto raro e accidentale nella popolazione adulta. La prevalenza di ASA è del 2-3% nella popolazione adulta. La rilevanza clinica di questa anomalia cardiaca è incerta, ma diversi rapporti suggeriscono un ruolo potenziale nell’ictus cardioembolico. Di solito è legata ad altre anomalie cardiache come il prolasso della valvola mitrale (MVP), il forame ovale pervio (PFO) e il difetto del setto atriale (ASD).
Recentemente, Yetkin et al. hanno studiato la prevalenza e le caratteristiche di ASA in una popolazione di pazienti relativamente grande che comprende 16570 pazienti adulti sottoposti a ecocardiografia transtoracica (TTE). La prevalenza di ASA è stata documentata nel 2,4% dei pazienti con una dominanza femminile (72%). Inoltre, hanno dimostrato che i rigurgiti valvolari e le aritmie sopraventricolari sono le patologie che accompagnano più spesso l’ASA. In un altro studio che includeva 15234 pazienti recentemente pubblicato da Jatav et al., sono stati osservati risultati simili in termini di prevalenza e di genere. Nel presente studio, abbiamo ipotizzato che le anomalie ecocardiografiche tra cui patologie valvolari e difetti cardiaci congeniti sono più comuni nei pazienti ASA. Pertanto, abbiamo mirato a confrontare le caratteristiche cliniche e i parametri ecocardiografici tra i pazienti ASA e i pazienti del gruppo di controllo di pari età e sesso.
2. Metodi
2.1. Popolazione dello studio
Il comitato etico locale dell’Ankara Numune Education and Research Hospital ha approvato il protocollo dello studio, e lo studio è stato condotto secondo la Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato scritto è stato ottenuto dai partecipanti allo studio. 410 pazienti con ASA sono stati arruolati prospetticamente nello studio in modo consecutivo. I pazienti di età superiore ai 18 anni sono stati reclutati dall’ambulatorio di cardiologia tra gennaio 2016 e febbraio 2018. I principali reclami dei pazienti erano dolore al petto (46%), dispnea (37%), palpitazione (35%), affaticamento (9%), sintomi delle gambe da malattia venosa (9%), sudorazione, nausea e vomito (5%) e sincope (2%). Dopo l’esclusione di 33 pazienti che non corrispondevano ai criteri di inclusione, i rimanenti 377 pazienti hanno costituito il gruppo di studio e sono stati inclusi nell’analisi statistica. Il gruppo di controllo era composto da 377 pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione senza ASA ed erano abbinati per età e sesso ai pazienti ASA. I pazienti del gruppo di controllo sono stati inclusi nello studio in modo prospettico. I pazienti con cardiopatia reumatica, cor pulmonale, malattia polmonare cronica ostruttiva, frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e chirurgia cardiotoracica con coinvolgimento del setto atriale sono stati esclusi dall’analisi. Anche i disturbi del tessuto connettivo come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sclerodermia e la sindrome di Marfan sono stati considerati criteri di esclusione. Tuttavia, non ci sono stati pazienti esclusi a causa di malattie del tessuto connettivo in entrambi i gruppi. La storia dei pazienti della malattia del tessuto connettivo, l’esame e i risultati di laboratorio suggestivi dei disturbi del tessuto connettivo hanno guidato l’esclusione dei pazienti. Il diagramma di flusso dello studio, compresi i criteri di esclusione, è mostrato anche nella Figura 1.
I pazienti che sono stati inclusi nello studio sono stati esaminati per i parametri clinici di base e registrati su un grafico di studio. L’ipertensione arteriosa è stata definita come misurazioni ripetute della pressione sanguigna ≥140/90 mm-Hg o uso di farmaci antipertensivi. Il diabete mellito (DM) è stato definito come livelli di glucosio plasmatico a digiuno superiori a 126 mg/dL in misurazioni multiple o livello di glucosio superiore a 200 mg/dL in qualsiasi misurazione o uso attivo di farmaci antidiabetici. Il fumo è stato definito come fumo corrente nei sei mesi precedenti. L’iperlipidemia era definita come un livello di colesterolo al basale di >200 mg/dl e/o un livello di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità di >130 mg/dl o ipercolesterolemia precedentemente diagnosticata e trattata. La malattia coronarica (CAD) è stata definita come segni elettrocardiografici di un precedente infarto miocardico, risultati ecocardiografici di anomalie di movimento della parete ventricolare sinistra che indicano l’infarto miocardico, e stenosi coronarica grave angiograficamente provata >50%. L’ictus ischemico è stato definito come un nuovo deficit neurologico di origine vascolare diagnosticato da un neurologo che dura 24 ore o più o fino alla morte senza evidenza di emorragia intracranica primaria.
2.2. Ecocardiografia transtoracica
Tutti gli esami TTE sono stati eseguiti con l’uso di VividS5 Pro System (General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, USA) con un array di fase da 2,5 MHz durante il ricovero in ambulatorio dei partecipanti. Lo stesso cardiologo, che era in cieco rispetto al protocollo dello studio, ha eseguito esami cardiovascolari e misurazioni ecocardiografiche durante il periodo di arruolamento. I pazienti sono stati sottoposti a misurazioni di imaging standard tra cui atriale sinistro, anulus aortico, aorta ascendente, diametri diastolici e sistolici di fine ventricolo sinistro in posizione di decubito laterale sinistro, compreso l’asse lungo e corto parasternale, e viste apicali a quattro e cinque camere. Se necessario, sono state effettuate ulteriori misurazioni dalle viste soprasternale e sottocostale. Tutte le procedure ecocardiografiche erano compatibili con le raccomandazioni dell’American Society of Echocardiography. La gravità del rigurgito della valvola aortica e la gravità del rigurgito della valvola mitrale sono state misurate secondo le raccomandazioni dell’Associazione europea di ecocardiografia. Brevemente, piccola larghezza del getto di rigurgito aortico è stato classificato come lieve, getto intermedio come moderato e grande nel getto centrale, e variabile in getti eccentrici come grave rigurgito aortico. Allo stesso modo, piccolo getto centrale mitrale del flusso di colore è stato classificato come lieve, getto intermedio come moderato, e molto grande getto centrale o getto eccentrico aderente, vorticoso, e raggiungere la parete posteriore dell’atrio sinistro come grave rigurgito mitrale . ASA è stato definito secondo i criteri precedentemente pubblicati da Hanley e colleghi. In sintesi, ASA è stato considerato presente se la protrusione del setto interatriale era più di 15 mm nell’atrio sinistro o destro o escursione fasica più di 15 mm durante il ciclo respiratorio, e la base dell’aneurisma era almeno 15 mm di diametro. Il PFO è stato definito come l’osservazione di uno shunt interatriale da destra a sinistra diagnosticato mediante imaging Doppler a colori e/o iniezione endovenosa di soluzione fisiologica agitata a riposo o con manovre provocatorie come la tosse o la valsalva. L’aneurisma dell’aorta ascendente (AAA) è stato diagnosticato se il diametro dell’aorta ascendente era uguale o superiore a 4,0 cm. Un’immagine di ASA diagnosticata da TTE è rappresentata nella Figura 2.
L’esame ecocardiografico transesofageo (TEE) è stato eseguito solo in pazienti selezionati. La TEE è stata eseguita per escludere la presenza di PFO, per valutare ASD in caso di sospetto, o per fare la diagnosi definitiva. La valutazione dell’ASA è stata eseguita solo tramite TTE. In breve, il paziente è stato anestetizzato con un agente topico (lidocaina) almeno dopo uno stato di digiuno di 4 ore, e l’intubazione esofagea è stata eseguita in posizione di decubito laterale sinistro. Come già detto, l’esame TEE non è stato applicato a tutti i pazienti. La diagnosi di PFO e ASD è stata accertata sia mediante imaging Doppler a colori che mediante iniezione endovenosa di soluzione fisiologica agitata a riposo e durante la manovra di Valsalva durante l’esame TEE. Le proiezioni e le misurazioni sono state effettuate secondo le linee guida dell’American Society of Echocardiography. Tra l’intero gruppo di studio comprendente 754 pazienti, solo 42 pazienti hanno applicato l’esame TEE.
2.3. Analisi statistica
Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS versione 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois). Le variabili continue sono state espresse come media ± deviazione standard, e le variabili categoriche sono state presentate come conteggi e/o percentuali. Il confronto dei valori parametrici tra i due gruppi è stato eseguito mediante il test t a campioni indipendenti. Le variabili categoriche sono state confrontate con il test chi-quadro. L’analisi di regressione logistica è stata eseguita per identificare le possibili associazioni di ASA con i parametri ecocardiografici, vale a dire i diametri ventricolare sinistro, atriale sinistro e radice aortica, i rigurgiti della valvola mitrale e aortica, AAA, prolasso della valvola mitrale, PFO, ASD, e difetto del setto ventricolare (VSD). Un test a due code è stato considerato statisticamente significativo.
3. Risultati
Le caratteristiche cliniche e demografiche di base, le misure ecocardiografiche e le patologie della popolazione in studio sono presentate nella tabella 1. Non c’erano differenze tra i gruppi per quanto riguarda l’età, il sesso, l’ipertensione, il DM, il fumo, la CAD e l’iperlipidemia. I parametri ecocardiografici tra cui dimensione anteriore-posteriore dell’atrio sinistro, diametro diastolico e sistolico del ventricolo sinistro, frazione di eiezione, MVP e presenza di VSD erano simili tra i gruppi. Il diametro della radice aortica era più grande nei pazienti ASA rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (29,2 ± 3,9, 28,6 ± 3,1, rispettivamente). Il diametro dell’aorta ascendente era maggiore nei pazienti ASA rispetto ai pazienti senza ASA (44 ± 0,3, 41,5 ± 0,2, ). Il rigurgito della valvola aortica (16,1% contro 11,1%, , rispettivamente) e il rigurgito della valvola mitrale (39,2% contro 24,6%, , rispettivamente) sono stati osservati più spesso nei pazienti con ASA rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tra i 148 pazienti con rigurgito mitrale nel gruppo ASA, 145 pazienti (98%) avevano un rigurgito mitrale di gravità lieve. Inoltre, le percentuali di pazienti con AAA (4,5% vs. 1,5%, , rispettivamente), PFO (6,1% vs. 0,5%, , rispettivamente), e ASD (2,3% vs. 0,2%, , rispettivamente) erano significativamente più alti nei pazienti ASA rispetto a quelli del gruppo di controllo.
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Logistic regression analysis revealed that mitral valve regurgitation (OR: 2.05, 95% confidence interval: 1.44–2.92, ) and PFO (OR: 11.62, 95% confidence interval: 2.64–51.02, ) were positively and independently associated with the presence of ASA, as shown in Table 2. AAA tended to be statistically and independently associated with ASA (OR: 2.69, 95% CI : 0.97–7.47, ). Other echocardiographic measurements including left anterior-posterior dimension, left ventricle end diastolic and systolic diameter, aortic root diameter, and pathologies including aortic valve regurgitation, MVP, ASD, and VSD were not associated with ASA.
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4. Discussion
Interatrial septum has three components named as septum primum, septum secundum, and atrioventricular canal septum. At different embryological stages during gestation, these three components fuse and form “fossa ovalis,” which allows for the continuous passage of oxygenated placental blood from the right atrium to left portion of the heart. Physiologically, interatrial septum permits this shunt until birth, and after birth, it is closed with the increase in pulmonary blood flow. Tuttavia, dopo la nascita, ci possono essere alcune posizioni in cui il setto interatriale è difettoso causando PFO, ASD, o ASA.
Anche se la prima relazione di ASA è stata pubblicata nel 1934 da Lang e Posselt, ha guadagnato un interesse speciale dopo la dimostrazione della sua associazione con l’embolia sistemica in rapporti precedenti. Inizialmente è stata definita come una rara anomalia congenita, ma con lo sviluppo e l’uso diffuso della TTE bidimensionale, la sua determinabilità è aumentata. La sua prevalenza è stata riportata per variare tra il 2 e il 3% in studi precedenti ecocardiografia con una dominanza femminile. Tuttavia, va notato che la prevalenza e la dominanza di genere possono essere influenzati da diversi fattori a seconda della popolazione di pazienti, dei criteri diagnostici accettati e della modalità diagnostica applicata. Ci sono diversi livelli di cut-off utilizzati in diversi studi per i criteri diagnostici di ASA che variano tra 6 e 15 mm. Nel nostro studio, abbiamo applicato i criteri diagnostici definiti da Hanley et al. nel 1985, che abbiamo brevemente descritto sopra. A causa della sua ampia applicabilità e accessibilità, la TTE è accettata come la principale modalità diagnostica nei pazienti ASA. Tuttavia, TEE è stato suggerito di essere superiore all’esame transtoracico per rilevare anomalie del setto interatriale come PFO e ASA. Nel nostro studio, abbiamo esaminato i nostri pazienti con TTE. Non abbiamo applicato la TEE a tutti i pazienti. In caso di sospetto o di misurazione delle dimensioni dell’ASD, abbiamo eseguito la TEE solo in pazienti selezionati.
L’ASA ha dimostrato di essere legata a malattie cardiache congenite tra cui soprattutto il PFO e l’ASD, che sono anche noti per essere associati all’embolia sistemica. Inoltre, le patologie valvolari come la MVP, il rigurgito della valvola aortica e mitrale e l’AAA sono note per essere frequenti in questi pazienti. Cabanes et al. hanno studiato il ruolo di ASA in pazienti parzialmente giovani con ictus criptogenetico e hanno scoperto che ASA e PFO sono entrambi significativamente legati all’ictus rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Nel loro studio, hanno applicato la TEE a tutti i pazienti. Mügge et al. hanno studiato la TEE applicata ai pazienti ASA, retrospettivamente. Hanno dimostrato che la TEE è superiore alla TTE per il rilevamento dell’ASA, e l’ASA è un fattore di rischio per l’embolia cardiogena. Inoltre, hanno trovato che le anomalie più comuni associate con ASA sono difetti cardiaci congeniti, soprattutto PFO . Rispetto agli studi precedenti, abbiamo trovato risultati simili in termini di malattie cardiache congenite e ictus. PFO e ASD erano più frequenti nei pazienti ASA; tuttavia, solo PFO ha mostrato un’associazione significativa con ASA nell’analisi di regressione logistica. Il VSD non era diverso tra i gruppi. In uno studio pubblicato di recente da Yetkin et al. che comprendeva 16570 pazienti sottoposti a TTE, i rigurgiti della valvola mitrale e aortica erano le patologie più comuni nei pazienti ASA. Nel loro studio, il 39% dei pazienti ASA aveva un rigurgito mitrale e il 16% dei pazienti aveva un rigurgito aortico. Nel nostro studio, le patologie valvolari tra cui il rigurgito della valvola aortica e mitrale erano significativamente più frequenti nei pazienti ASA. Inoltre, l’AAA era più frequente nei pazienti ASA, e il diametro della radice aortica ascendente era significativamente più alto nei pazienti ASA. Tuttavia, nell’analisi di regressione logistica, solo il rigurgito della valvola mitrale era significativamente e indipendentemente associato all’ASA. Di conseguenza, l’alta frequenza di rigurgiti valvolari e AAA nei pazienti ASA rispetto alle loro controparti sottolinea il possibile ruolo della patologia del tessuto connettivo nella fisiopatologia di ASA. Coerentemente con questa ipotesi, una maggiore prevalenza di ASA è stata documentata e discussa in pazienti affetti da malattia di Behçet, che è una vasculite sistemica che coinvolge il tessuto extracellulare simile a AAA in rapporti precedenti.
Il rigurgito della valvola mitrale si sviluppa quando i foglietti della valvola mitrale non coprono sufficientemente l’orifizio anulare mitrale durante la sistole del ventricolo sinistro, e in assenza di anomalie funzionali della parete ventricolare sinistra e del miocardio, è comunemente classificato come rigurgito mitrale primario. Il rigurgito mitrale primario si riferisce alla funzione anormale dei foglietti mitrali, delle commissure e delle corde stesse. Anche se non rientra nello scopo di questo studio, una leggera debolezza della matrice extracellulare della struttura valvolare potrebbe aver provocato il rigurgito mitrale a causa di cambiamenti nella duttilità e nel movimento dei foglietti mitrali. Dato che l’aumento della pressione sanguigna è correlato a una maggiore pressione ventricolare sinistra, e questo, a sua volta, espone la valvola mitrale e aortica a un maggiore stress fisico. L’esposizione a lungo termine a una pressione sanguigna più alta può anche portare a cambiamenti strutturali e funzionali della valvola mitrale e aortica con conseguente rigurgito. Tuttavia, tassi simili di ipertensione nei pazienti con e senza ASA eliminano il ruolo dell’ipertensione come fattore che contribuisce al rigurgito valvolare nella nostra popolazione di studio. Inoltre, i fattori di rischio cardiovascolare come il DM, il fumo, l’iperlipidemia e la stessa CAD non differivano significativamente tra i pazienti con e senza ASA. I fattori che possono influenzare direttamente le differenze di pressione atriale sinistra o destra, come le frazioni di eiezione ventricolare sinistra e le dimensioni atriali e ventricolari sinistre, erano anche paragonabili tra i gruppi.
MVP è stato supposto essere un’altra patologia di accompagnamento dell’ASA. Si è ipotizzato che il legame tra le due malattie sia la malattia connettivale del tessuto fibroso del cuore. Tuttavia, non abbiamo osservato alcuna differenza per quanto riguarda la presenza di MVP tra i due gruppi. Abbiamo documentato una prevalenza molto bassa di MVP in entrambi i gruppi di pazienti, che può essere spiegato da criteri diagnostici più rigorosi di MVP. Coerentemente con i nostri risultati, Jatav et al. hanno anche trovato una percentuale molto bassa di MVP nei loro pazienti ASA. La prevalenza ecocardiografica della MVP è diminuita significativamente negli ultimi decenni a causa dei cambiamenti nei criteri di diagnosi ecocardiografica. Alla luce di questo studio, è difficile stabilire una causalità definitiva tra l’ASA e la malattia del tessuto connettivo. Anche se la malattia del tessuto connettivo è stata definita come criterio di esclusione, per quanto riguarda la coesistenza e l’associazione di AAA, ASA e rigurgito mitralico che si verificano a causa di cambiamenti strutturali nel tessuto connettivo, è possibile che esista un nesso causale tra ASA e altri associati attraverso i cambiamenti nella struttura del tessuto connettivo piuttosto che una malattia connettivale definita stessa.
Il presente studio ha alcuni limiti. Poiché tutti i pazienti, sia nel gruppo ASA che nel gruppo di controllo, sono stati arruolati nello studio dall’ambulatorio di cardiologia, questi risultati potrebbero non essere generalizzati all’intera popolazione. In secondo luogo, sarebbe meglio se avessimo valutato l’ASA con la TEE in tutti i casi, che ha dimostrato di essere superiore alla TTE. Tuttavia, a causa del disegno dello studio, abbiamo applicato la TEE solo in pazienti selezionati quando necessario. Questo potrebbe aver portato a una sottostima del PFO sia nel gruppo ASA che in quello di controllo. D’altra parte, l’alto tasso statisticamente significativo di PFO rispetto ai soggetti di controllo convalida ancora l’associazione significativa di PFO con ASA.
In conclusione, abbiamo dimostrato una percentuale più alta di rigurgiti valvolari mitralici/aortici, AAA, PFO e ASD nei pazienti ASA rispetto ai pazienti del gruppo di controllo abbinati per età e sesso. Inoltre, abbiamo dimostrato che l’ASA è significativamente e positivamente associata a un lieve rigurgito mitrale e a un PFO e tende ad essere associata ad AAA. Ulteriori studi clinici e preclinici sono giustificati per chiarire le associazioni fisiopatologiche o i contributori di ASA.
Data Availability
I dati utilizzati per sostenere i risultati di questo studio sono disponibili presso l’autore corrispondente su richiesta.
Disclosure
I risultati di questo studio sono stati presentati al 34° Congresso Turco di Cardiologia con partecipazione internazionale.
Conflitti di interesse
Gli autori non hanno dichiarato alcun potenziale conflitto di interesse in relazione alla ricerca, alla paternità e/o alla pubblicazione di questo articolo.
Contributi degli autori
Tutti gli autori hanno contribuito sostanzialmente alla concezione e alla progettazione, o all’acquisizione dei dati, e all’analisi e all’interpretazione dei dati; sono stati coinvolti nella stesura dell’articolo o nella sua revisione critica per importanti contenuti intellettuali; e hanno fornito l’approvazione finale della versione da pubblicare.