by Vatinee Bunya, MD on December 1, 2020.
Salzmann’s nodular degeneration SND is a slowly progressive condition in which gray-white to bluish nodules measuring 1-3 mm are seen anterior to Bowman’s layer of the cornea, usually bilaterally,,. These elevated nodules can be located near the limbus or in the mid-peripheral cornea.
Eziologia
Non è stata ancora descritta una specifica eziologia causale. Prove aneddotiche suggeriscono che questa malattia può verificarsi in seguito a disturbi cronici della cornea; tuttavia, molti casi sembrano essere idiopatici, insorgendo in pazienti senza storia di cheratite. Sono state descritte anche cause genetiche.
Fattori di rischio
La disfunzione delle ghiandole di Meibomio è la condizione coesistente più comune. È stato dimostrato che la SND si verifica in pazienti con una storia di malattie della superficie oculare, tra cui la flitteneusi, la cheratocongiuntivite vernale, la cheratite interstiziale, il tracoma, la scarlattina, il morbillo e altre malattie virali. La SND può anche verificarsi in pazienti con occhi cronicamente secchi, blefarite cronica, trichiasi, precedenti traumi oculari e post-operatori (anche dopo la rimozione della cataratta). La SND è stata anche descritta in associazione con la malattia di Crohn. Ulteriori associazioni che sono state postulate includono l’uso di lenti a contatto e la vascolarizzazione periferica della cornea.
Epidemiologia
72%-88% dei casi si verificano nelle donne. La SND è più comune nelle donne caucasiche nella sesta decade di vita, ma può essere vista sia nei maschi che nelle femmine di tutte le età a partire dall’adolescenza. La malattia è bilaterale nel 58%-67% dei casi.
Patologia generale
I segni tipici della colorazione H&E includono uno strato di Bowman assente o rotto e un epitelio assottigliato sopra i noduli, oltre a fibrille collagene sottoepiteliali disorganizzate (figura 1).
La microscopia confocale in vivo rivela un epitelio normale nella cornea centrale con rare fibre nervose subbasali che mostrano uno spessore aumentato e mancano di ramificazione. Occasionalmente si vedono intorno a queste fibre elementi cellulari riflettenti. Le fibre nervose nello stroma corneale sono anche anormali in quanto i loro rami sono molto spessi e tortuosi con segmenti altamente riflettenti e contengono “tratti con aspetto granulare”. Questi nervi stromali anormali assomigliano ai nervi rigeneranti che possono essere visti dopo una cheratoplastica penetrante. Lo stroma profondo e i componenti endoteliali non sembrano essere alterati. La zona periferica dei noduli di Salzmann mostra cellule epiteliali basali che appaiono anormalmente allungate. Strutture altamente riflettenti (che rappresentano cheratociti attivati) sono presenti sia nella zona periferica che nello stroma sottoepiteliale della porzione centrale dei noduli.
Microscopia ottica (figura 1) rivela densi depositi di fibre collagene ialinizzate e irregolarmente disposte anteriormente ad uno strato di Bowman frammentato e talvolta assente. Il tessuto sovrastante i noduli di Salzmann mostra un epitelio attenuato contenente solo 1-2 strati di cellule basali discontinue e allungate, oltre a 2-3 strati ipercromatici più in alto. Lo stroma corneale contiene cheratociti distribuiti in modo irregolare e fasci di collagene disorganizzati. I cheratociti visti nello stroma nodulare non hanno dimostrato di essere mitoticamente attivi; piuttosto, assomigliano ai fibroblasti attivati o ai miofibroblasti dello stroma anteriore durante la riparazione corneale.
L’analisi morfometrica produce un epitelio corneale assottigliato (2-4 pieghe) al di sopra dei noduli di Salzmann.
L’Atlante Patologico dell’Accademia Americana di Oftalmologia contiene un’immagine virtuale al microscopio della Degenerazione Nodulare di Salzmann.
Patofisiologia
Un’ipotesi suggerisce che la distruzione enzimatica dello strato di Bowman provochi la migrazione e la proliferazione dei cheratociti dallo stroma posteriore, con conseguente deposizione secondaria di componenti della matrice extracellulare nelle aree nodulari.
I noduli di Salzmann consistono in un’area ipercellulare di matrice extracellulare che si vede tra un epitelio corneale sovrastante assottigliato e uno strato di Bowman frammentato o assente. Gli elementi cellulari all’interno di questi noduli si colorano di vimentina (simile ai fibroblasti). Le cellule epiteliali basali che sovrastano i noduli si colorano negativamente per la matrice metalloproteinasi-9 ma positivamente per la matrice metalloproteinasi-2 (MMP-2). La MMP-2 non è normalmente espressa nell’epitelio terminalmente differenziato della cornea centrale. Questa proteina ha la capacità di dissolvere il collagene di tipo IV, che è il componente principale della membrana basale dell’epitelio corneale. L’espressione della MMP-2 da parte delle cellule epiteliali basali che sovrastano i noduli di Salzmann suggerisce che queste cellule possono contribuire alla distruzione dello strato di Bowman, con conseguente migrazione e proliferazione dei cheratociti e deposito di matrice extracellulare nelle aree nodulari. È stato ipotizzato che la sovraespressione della MMP-2 nelle cellule epiteliali basali che sovrastano i noduli di Salzmann avvenga per induzione a causa di un nodulo in elevazione; tuttavia, non è chiaro esattamente cosa possa aver causato la comparsa del nodulo in primo luogo.
L’analisi immunoistochimica dell’espressione proteica nelle cellule epiteliali basali suggerisce che queste cellule hanno un’elevata attività metabolica – una caratteristica vista anche nelle cellule epiteliali amplificanti transitorie del limbus. Questo risultato implica il coinvolgimento delle cellule epiteliali nella formazione degli elementi subepiteliali di collagene visti nei noduli di Salzmann. Questo a sua volta si correla con l’associazione clinica che è stata descritta collegando la malattia cronica della superficie oculare (che colpisce l’epitelio corneale) con lo sviluppo della SND.
Inoltre, un’eziologia autoimmune è stata anche suggerita in termini di patogenesi della SND.
A prescindere dai meccanismi biochimici responsabili della patogenesi di questa malattia, la SND può provocare un astigmatismo clinicamente apparente a causa della natura del suo caratteristico pattern nodulare.
Diagnosi
La diagnosi di SND viene solitamente fatta clinicamente. L’esame con la lampada a fessura può mostrare noduli grigio-bianchi o bluastri posteriori all’epitelio corneale. Questi noduli possono occasionalmente macchiarsi di fluoresceina (figura 2). La topografia corneale può rivelare un significativo astigmatismo irregolare dovuto ai noduli di Salzmann (figura 3).
L’istopatologia eseguita su un campione chirurgico può rivelare cicatrici stromali, un sottile epitelio corneale sovrastante e uno strato di Bowman frammentato o assente (vedi figura 1).
Storia ed esame fisico
Questi pazienti si presentano solitamente con una perdita graduale e indolore della vista, sia per vicino che per lontano. Possono avere o meno una storia di malattia cronica della superficie oculare come quella descritta sopra. I pazienti possono anche lamentarsi di una “sensazione di corpo estraneo” sulla superficie dell’occhio. L’esame con la lampada a fessura può rivelare noduli da bianchi a grigio-bluastri all’interno della cornea (figura 4).
Sintomi
Riduzione dell’acuità visiva, epifora, fotofobia e sensazione cronica di corpo estraneo sono i sintomi più comuni. La SND può anche essere asintomatica in circa il 15% dei casi.
Diagnosi differenziale
La cicatrizzazione corneale e l’astigmatismo, la degenerazione sferoidale o l’abrasione corneale possono presentarsi con un simile deterioramento dell’acuità visiva.
Gestione
La risoluzione spontanea non è stata riportata fino ad oggi; il trattamento comporta sia la gestione medica che la rimozione chirurgica delle lesioni nodulari, a seconda del quadro clinico del paziente. Il trattamento chirurgico (quando indicato) di solito si traduce in un rapido miglioramento dell’acuità visiva.
Il trattamento conservativo può comportare la gestione dell’eziologia potenzialmente sottostante (se nota).
La gestione medica, che tratta con successo la maggior parte dei pazienti, può includere lubrificazione oculare, collirio steroideo, impacchi caldi e una corretta igiene palpebrale.
Le indicazioni chirurgiche includono il disagio oculare (cioè, di solito una “sensazione di corpo estraneo”) o la riduzione dell’acuità visiva a causa di un astigmatismo irregolare.
La cheratectomia superficiale porta a un miglioramento dell’acuità visiva nel 90% dei casi. Le recidive sono molto comuni (circa il 22% dopo un follow-up medio di 61 mesi); tuttavia, le recidive abbastanza significative da avere un impatto sulla vista possono verificarsi solo nel 5-20% dei casi. Se dopo la cheratectomia superficiale persiste una foschia stromale anteriore visivamente significativa, la cheratectomia fototerapeutica può essere utilizzata come terapia aggiuntiva.
In alcuni casi, la cheratectomia superficiale può facilmente separare il tessuto nodulare elevato dalla superficie corneale, lasciando intatto lo strato di Bowman (se presente). Queste operazioni sono seguite da una successiva cheratectomia fototerapeutica per creare una cornea omogenea. Le recidive sono rare in questi casi. La cheratectomia fototerapeutica può essere eseguita con o senza mitomicina-C topica; tuttavia, questa procedura può indurre uno spostamento miopico.
Altri casi, che sono spesso complicati da un’importante vascolarizzazione periferica, comportano noduli difficili da rimuovere e rimangono difetti più profondi nello strato di Bowman e nello stroma superficiale dopo la cheratectomia superficiale. Questi casi possono richiedere diverse procedure di mascheramento/ablazione laser post-operatorie per creare una superficie liscia. L’ablazione laser eseguita correttamente in questi casi di solito evita la necessità di cheratoplastica lamellare e penetrante. Le recidive sono più frequenti in questi casi.
La cheratoplastica lamellare anteriore è raramente necessaria. Generalmente, viene eseguita solo quando si vedono noduli di Salzmann che si estendono fino o oltre lo stroma medio. Tuttavia, la cheratoplastica non è necessariamente una cura perfetta per questa malattia. Uno studio del 1990 eseguito da Severin e Kirchoff ha dimostrato che non solo si può osservare una risposta immunitaria epiteliale tardiva entro 18 mesi dalla cheratoplastica, ma la procedura può anche essere seguita da prove di riepitelizzazione incompleta e dallo sviluppo di opacità torbide superficiali entro 2. 5-9 anni.5-9 anni.
Complicazioni
I noduli subepiteliali che caratterizzano questa malattia possono irritare la superficie oculare con conseguenti erosioni corneali ricorrenti secondarie, fotofobia, blefarospasmo e lacrimazione. I noduli stessi possono anche creare una cornea medio-periferica relativamente ripida e una cornea centrale più piatta, con conseguenti cambiamenti visivi ipermetropi. È stato dimostrato che la SND causa un astigmatismo più significativo nei pazienti la cui malattia colpisce più quadranti corneali; di conseguenza, questi pazienti hanno maggiori probabilità di richiedere un trattamento chirurgico. La vascolarizzazione corneale periferica può anche verificarsi nel 7% – 31% dei pazienti; tuttavia, questa complicazione potrebbe essere in realtà un risultato della patologia originale che causa la SND piuttosto che essere dovuta alla SND stessa. Si tratta di una complicazione potenzialmente importante poiché è più comunemente associata a noduli che sono più difficili da rimuovere.
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