Still feeling the Vioxx pain

Il 30 settembre 2004, il Vioxx (rofecoxib), un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) che era sul mercato dal 1999, è stato improvvisamente ritirato dal suo produttore MSD a causa di preoccupazioni circa i suoi effetti sulla salute cardiovascolare.

L’eredità di questo farmaco, una volta blockbuster, è stato un rimodellamento del sistema di regolamentazione dei farmaci e una rivalutazione, non solo degli inibitori della ciclo-ossigenasi (COX)-2 (come il Vioxx) ma dell’intera classe.

“Il dibattito sul Vioxx ha sottolineato che c’erano preoccupazioni per tutti i FANS e ha causato un riesame dell’intera prescrizione della classe”, dice Alan Silman, che allora era un consulente reumatologo e ora è direttore medico di Arthritis Research UK. “Perché rischiare anche una piccola possibilità di un evento serio, come un evento cardiovascolare, per farmaci che danno sollievo ai sintomi e non influenzano l’esito della malattia?”

Al culmine della sua eminenza nel 2003, il Vioxx rappresentava il 10,3% di tutte le prescrizioni di FANS in Inghilterra, con più di 2,1 milioni di prescrizioni dispensate
. Più di 2,5 milioni di prescrizioni di un prodotto concorrente COX-2, Celebrex (celecoxib), lanciato subito dopo il Vioxx, sono state dispensate in Inghilterra nel 2004. Tuttavia, nel 2005, l’anno dopo il ritiro del Vioxx, le prescrizioni di Celebrex erano scese a circa 800.000. Anche se oggi è ancora sul mercato, nel 2013, il numero di prescrizioni di Celebrex era sceso a poco meno di 340.000.

Nel 1999, c’erano circa 18,5 milioni di prescrizioni dispensate per la classe dei FANS, compresi gli inibitori COX-2, ma questo è sceso a 15,5 milioni di articoli1 nel 2013.

Le autorità di regolamentazione stanno ancora valutando la sicurezza dei FANS – recentemente, nel giugno 2014, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha annunciato che stava rivedendo l’ibuprofene ad alto dosaggio (vedi cronologia).

Rischi sconosciuti

Negli anni ’90, c’era una grande speranza che si potessero sviluppare farmaci più sicuri per trattare l’osteoartrite e altre condizioni dolorose, perché i FANS erano collegati a effetti collaterali gastrointestinali (GI) avversi. “La comunità medica e la società hanno sempre sentito il bisogno di FANS più sicuri”, dice Silman.

“Quelli che erano veramente efficaci per il dolore articolare hanno lottato perché c’era questa associazione con effetti collaterali gastrointestinali, come ulcere, emorragie e perforazioni”, dice.

Quindi, quando è emersa la promessa di inibitori selettivi della COX-2, una sottoclasse di FANS, senza gli effetti collaterali gastrointestinali, sono stati accolti dalla comunità muscoloscheletrica. “C’era la sensazione che gli inibitori COX-2 potessero essere un grande progresso per i pazienti con osteoartrite”, dice Silman, parlando da osservazioni personali.

Tuttavia, i medici non erano a conoscenza dei rischi cardiovascolari associati agli inibitori COX-2, figuriamoci ai FANS.

La storia del declino del Vioxx inizia nel 2000 con la pubblicazione di uno studio chiave chiamato VIGOR (il Vioxx gastrointestinal outcomes research trial). Al fine di dimostrare che il Vioxx riduceva gli eventi gastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi, MSD (nota come Merck negli Stati Uniti e in Canada), ha condotto un grande studio clinico confrontando il Vioxx con il naprossene in pazienti con artrite reumatoide.

VIGOR ha scoperto che il Vioxx aveva un’efficacia simile al naprossene, con eventi gastrointestinali significativamente inferiori. Ma c’era un grosso problema. Mentre i tassi di mortalità generale erano simili, gli infarti del miocardio erano quattro volte più alti nel braccio del Vioxx rispetto al naprossene (0,4% contro 0,1%)
.

Dibattito infuriava sul fatto che il naprossene stesse fornendo un effetto cardioprotettivo, simile a quello visto con l’aspirina. Tuttavia, le autorità di regolamentazione hanno rafforzato le precauzioni sull’etichetta del Vioxx per riflettere le nuove informazioni sulla sicurezza cardiovascolare e gastrointestinale (vedi cronologia).

I pazienti devono sapere dei rischi. Si tratta di assicurarsi che i pazienti possano prendere decisioni informate e conoscere i rischi

Sono stati i risultati di un altro grande studio sponsorizzato da MSD, chiamato APPROVe, che ha portato l’azienda a ritirare il prodotto.

APPROVe avrebbe dovuto aiutare a vincere un’altra indicazione per il Vioxx per la prevenzione della ricorrenza di crescite precancerose nel colon. Ma i risultati hanno mostrato un aumento di due volte del rischio di eventi cardiovascolari avversi nei pazienti che assumono Vioxx rispetto al placebo: 46 pazienti che assumevano Vioxx hanno avuto un grave evento trombotico rispetto ai 26 del braccio placebo. La differenza era evidente solo dopo 18 mesi di trattamento
. Di conseguenza, lo studio è stato interrotto in anticipo e MSD ha ritirato il Vioxx.

“C’è voluto molto tempo perché emergessero i rischi che circondano il Vioxx”, dice Harlan Krumholz, un professore di medicina (cardiologia) alla scuola medica di Yale che ha pubblicato numerosi articoli sul Vioxx e ha fornito testimonianze di esperti in due processi americani per conto di pazienti che avevano assunto il farmaco.

Krumholz ha condotto un’analisi
di studi pubblicati e non pubblicati nel 2009, che ha indicato che il segnale di danno cardiovascolare per il Vioxx rispetto al placebo potrebbe essere stato evidenziato già nel 2001. I dati usati nell’analisi non erano disponibili al pubblico quando il rofecoxib era in commercio, ma sono diventati disponibili più tardi attraverso un contenzioso.

Nel dicembre 2005, è emerso che tre ulteriori eventi di infarto del miocardio che si erano verificati nel braccio Vioxx dello studio VIGOR non erano stati inclusi nel documento pubblicato, mettendo in discussione l’integrità del resto dei dati
.

Silman, che ha fatto parte del comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSM) dello studio, dice: “Ci è chiaro, a posteriori, che probabilmente non avevamo tutte le informazioni necessarie per fare bene il nostro lavoro.”

Ritiene che i membri del comitato fossero vulnerabili alle critiche perché erano pagati da MSD per partecipare al comitato, ma anche per essere indipendenti. Silman non ha più fatto parte di un comitato DSM finanziato dall’industria.

Il fall-out

Dopo il ritiro del Vioxx, ci sono stati numerosi documenti e discussioni sull’aumento del rischio di eventi cardiovascolari con tutti i FANS e sono state fatte modifiche all’etichettatura. Tuttavia, Silman sostiene che non è stato ancora dimostrato in studi osservazionali che gli eventi cardiovascolari del Vioxx fossero superiori, per esempio, al diclofenac, un popolare FANS non selettivo.

Si è rivelato complesso: non tutti gli inibitori COX-2 hanno gli stessi rischi cardiovascolari e non tutti i FANS non selettivi hanno gli stessi rischi cardiovascolari. “Se lo studio VIGOR avesse confrontato il Vioxx con il diclofenac, è del tutto plausibile che non avrebbe mostrato alcuna differenza negli eventi cardiovascolari”, sottolinea Silman.

Non è possibile dire quante persone nel Regno Unito potrebbero essere morte per aver preso il Vioxx, ma la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) dice che si stima che gli inibitori COX-2 possono essere associati a circa tre eventi trombotici aggiuntivi, come infarto e ictus, per 1.000 pazienti all’anno nella popolazione generale.

In una testimonianza alla commissione del Senato degli Stati Uniti poco dopo il ritiro del Vioxx, David Graham, allora direttore associato per la scienza e la medicina nell’ufficio per la sicurezza dei farmaci della US Food Drug Administration, ha stimato che tra 88.000 e 139.000 persone negli Stati Uniti hanno subito un attacco di cuore o un ictus in seguito all’assunzione del Vioxx, con il 30-40% di questi “probabilmente” morti
.

MSD sta ancora combattendo una serie di cause in tutto il mondo
– Il Vioxx ha fatto guadagnare a MSD circa 11 miliardi di dollari durante la sua commercializzazione, ma le è già costato quasi 6 miliardi di dollari in contenziosi

uno dei più grandi accordi è stato con il governo degli Stati Uniti nel 2011 per 950 milioni di dollari.

MSD non ha detto a The Pharmaceutical Journal quanto ha pagato finora. L’azienda ritiene di aver agito responsabilmente con il Vioxx “dall’attento studio negli studi clinici che hanno coinvolto circa 10.000 pazienti prima della sua approvazione da parte delle autorità di regolamentazione di tutto il mondo, attraverso l’attento monitoraggio della sicurezza mentre il Vioxx era sul mercato, fino alla decisione di ritirare volontariamente il farmaco nel settembre 2004”, secondo un portavoce.

Chris Deighton, un reumatologo consulente al Royal Derby Hospital, che è un ex presidente della British Society for Rheumatology, dice che l’esperienza del Vioxx ha reso la società più consapevole del fatto che potrebbe non vedere tutti i dati necessari quando si tratta di studi clinici randomizzati sponsorizzati dall’azienda.

Deighton pensa che i dati degli studi clinici siano ora esaminati più attentamente dai regolatori dei farmaci. La MHRA del Regno Unito, che ha agito come Stato membro di riferimento per l’approvazione del Vioxx in Europa, ha condotto un’indagine sulla presunta occultamento di dati da parte dell’azienda che ha completato nel novembre 2006, ma non c’erano “prove sufficienti per avviare un’azione penale”.

Revoca la farmacovigilanza

La MHRA dice che il ritiro del Vioxx è stato un problema di sicurezza dei farmaci “significativo” che ha contribuito a informare l’evoluzione della farmacovigilanza normativa nell’UE. La farmacovigilanza è ora cambiata da un sistema basato in gran parte sul rilevamento del rischio utilizzando i rapporti dei singoli casi da parte degli operatori sanitari alla gestione proattiva del rischio dei benefici per tutta l’esistenza di un farmaco.

La nuova legislazione di farmacovigilanza dell’UE è entrata in vigore a metà 2012, dopo una revisione dei sistemi di sicurezza dei farmaci nel 2005. I suoi obiettivi sono una migliore raccolta di dati, una migliore analisi e tempestività delle procedure e una maggiore trasparenza. Ha anche creato il Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), che valuta la gestione del rischio dei farmaci per l’Europa.

” è stato il più grande cambiamento al quadro giuridico per i farmaci umani dalla creazione dell’EMA a metà degli anni ’90”, dice Noel Wathion, il suo consigliere capo sulla politica. Negli ultimi dieci anni, il sistema di monitoraggio della sicurezza dei farmaci è stato fondamentalmente rimodellato, dice, consentendo una gestione più proattiva dei potenziali problemi di sicurezza e rafforzando la sorveglianza post-marketing dei farmaci.

L’EMA ha anche cercato di aumentare la trasparenza sui dati dei test clinici – non come conseguenza diretta dell’evento Vioxx ma per stabilire “la fiducia nel sistema”.

In dubbio

Dieci anni dopo, gli scienziati stanno ancora discutendo se MSD avrebbe dovuto ritirare il Vioxx, con alcuni che sostengono che sia stato un errore.

Di solito i ritiri avvengono in modo graduale, dice Richard Bergström, il direttore generale della Federazione europea delle industrie e associazioni farmaceutiche (EFPIA). Si inizia con alcune restrizioni sull’uso del prodotto, si passa all’uso in seconda linea, poi all’uso in terza linea e infine si ritira completamente.

“È ancora troppo presto per dire se è stata la decisione giusta, perché non sappiamo ancora perché alcuni pazienti hanno effetti collaterali da un farmaco mentre altri no”, ammette Bergström.

“Avrei raccomandato che Merck non lo ritirasse, ma piuttosto rilasciasse tutti i dati sul farmaco”, dice Krumholz.

Fa notare che alcuni pazienti sono disposti a prendere un farmaco anche se hanno un fattore di rischio cardiovascolare. “I pazienti hanno bisogno di sapere dei rischi. Si tratta di assicurarsi che i pazienti possano prendere decisioni informate e conoscere i rischi. In questo caso c’è una buona evidenza che c’è un rischio maggiore del 30% di evento cardiovascolare con un farmaco come il Vioxx”, sostiene Krumholz.

La battuta al momento del ritiro era che ogni reumatologo stava facendo scorta di Vioxx a causa della sua efficacia

Né Silman pensa che il Vioxx avrebbe dovuto essere ritirato, dal momento che si è dimostrato un farmaco antinfiammatorio molto efficace. “La battuta al momento del suo ritiro era che ogni reumatologo stava facendo scorta di Vioxx a causa della sua efficacia”. La storia del Vioxx non è così semplice e non si trattava di “Vioxx come il cattivo”, dice.

Se MSD non avesse ritirato il farmaco, forse i regolatori avrebbero ritenuto che non dovesse essere usato in pazienti con condizioni cardiache preesistenti e negli anziani, riflette Silman. “Non era necessariamente scontato che il Vioxx dovesse essere ritirato completamente. Per esempio, il diclofenac non è stato ritirato ed è ancora sul mercato ma con il consiglio di usarlo con cautela”, dice.

Per Bergström, Vioxx ha rappresentato la “prima vera perdita di un moderno farmaco blockbuster” uscito negli anni ’80 e ’90, prima che l’industria perdesse successivamente altri prodotti come Avandia (rosiglitazone) e Reductil (sibutramina). “Ha iniziato una riflessione del tutto nuova sul fatto che abbiamo sorvolato sulla scienza o meno, e ha contribuito all’ossessione che l’industria ha ora con l’acquisizione di dati in tempo reale sui farmaci”, dice.

Per l’industria, il data mining sull’uso reale di un prodotto, invece di fare affidamento sui dati degli studi clinici, completerà i rapporti spontanei sulle reazioni avverse ai farmaci (ADR) per fornire dati reali sull’efficacia e la sicurezza a pagatori e organismi di rimborso.

Vioxx ha cambiato il modo in cui i dipartimenti di farmacovigilanza operavano all’interno delle aziende e ha contribuito a una maggiore enfasi in atto ora sul ruolo dei piani di gestione del rischio – studi che le aziende devono fare dopo che un prodotto ottiene una licenza, piuttosto che fare affidamento sulla segnalazione di ADR.

“Vioxx, insieme al caso Mediator (benfluorex) in Francia, hanno entrambi contribuito al nuovo sistema di farmacovigilanza rafforzato che abbiamo nell’UE, entrato in vigore nel 2012”, dice Bergström.

Segnali di sicurezza

Normalmente, la società si affida al monitoraggio ADR per raccogliere i segnali di sicurezza dei farmaci, ma con il Vioxx, è stato lo studio APPROVe che ha portato al ritiro del prodotto.

Krumholz ritiene che la sorveglianza ADR sia “del tutto inadeguata”, aggiungendo che gli eventi cardiovascolari del Vioxx non sarebbero stati raccolti dai rapporti ADR. “Quando si ha un problema comune come l’infarto, è improbabile che i medici lo segnalino e sappiano che è stato causato da un farmaco. Abbiamo bisogno di un’analisi sofisticata dei dati della pratica clinica”. Egli sostiene le iniziative di “big data”, che sfruttano i dati della pratica del mondo reale, per aiutare le attività di farmacovigilanza.

Silman è d’accordo: “Se vi imbattete in un attacco di cuore o in un cancro, che è così comune, attribuireste la causa a un farmaco che è stato assunto per alcuni anni. È difficile attribuire eventi morbosi comuni come eventi ADR”. Questo può essere fatto solo con studi osservazionali su larga scala, dice, aggiungendo che la società ha bisogno di approfittare di grandi serie di dati, come “care.data” e il Clinical Practice Research Datalink, per identificare i rischi.

Evitare le ripetizioni

La possibilità di un altro Vioxx è reale perché non tutte le reazioni avverse sono note al momento della licenza di un farmaco. Ci sono numerose medicine là fuori e non conosciamo ancora tutti i loro rischi. La risposta sta nei piani di gestione del rischio, nella maggiore trasparenza e nell’uso di big data per aiutare gli scienziati a capire i rischi dei farmaci nel mondo reale.

Krumholz pensa che non sia una storia di una “cattiva azienda, ma della natura umana”. In tutte le e-mail interne di MSD che ha letto durante il processo, non c’erano dipendenti di MSD che lui ha percepito come se fossero fuori per danneggiare le persone. “La gente credeva nel farmaco. Ci saranno sempre persone nelle aziende che si entusiasmano troppo per un prodotto e ne esagerano i benefici, ma questo deve essere frenato da analisi indipendenti.”

Elizabeth Sukkar è una redattrice di notizie per The Pharmaceutical Journal.