Agente eziologico
Lo streptococco beta emolitico è stato diviso in 20 sierogruppi (da A a H e da K a V) da Lancefield27 sulla base delle differenze immunochimiche nel loro polisaccaride della parete cellulare. Lo Streptococco β-emolitico di gruppo A è l’agente patogeno batterico più comunemente associato alla tonsillofaringite ed è l’unico membro del gruppo che può avviare la ARF. Sono stati identificati diversi componenti cellulari e prodotti extracellulari prodotti da questo streptococco in vivo e in vitro.
Il batterio streptococcico consiste in un citoplasma racchiuso in una membrana composta prevalentemente da lipoproteine. Questa struttura è circondata da una parete cellulare composta da tre componenti. Il componente principale è un peptidoglicano che conferisce rigidità alla parete cellulare. Un complesso di questo componente e del polisaccaride della parete cellulare provoca artrite e una reazione nodulare ricorrente quando viene iniettato nella pelle di animali da esperimento.28-30 Integrato nel peptidoglicano è il polisaccaride della parete cellulare o carboidrato specifico del gruppo la cui struttura immunochimica determina la specificità del sierogruppo. È stato riportato che questo polisaccaride condivide determinanti antigenici con un glicopeptide presente nel tessuto della valvola mitrale.31 Attraversando ed estendendosi all’esterno della parete cellulare come fimbrie simili a peli, si trova la proteina M, parte di un mosaico che include anche le proteine R e T. La proteina M è una proteina a spirale con una struttura α-elica che consiste in un terminale amminico libero, distale e ipervariabile e un terminale carbossilico prossimale ancorato alla parete cellulare.32 Questa proteina è l’antigene tipo-specifico del GAS.
Più di 200 proteine M sono state identificate da differenze nella composizione immunochimica del terminale amminico variabile. Una delle principali proprietà biologiche della proteina M è la sua capacità di inibire la fagocitosi dello streptococco; questo effetto è neutralizzato dall’anticorpo alla sua regione amino terminale. L’immunità alle infezioni da GAS è quindi specifica del tipo, basata sulla formazione di anticorpi alle proteine M specifiche. Alcuni sierotipi sono associati alla patogenicità e alla virulenza potenziali. I dati ottenuti durante una recrudescenza della ARF hanno confermato che i sierotipi 3 e 18, in particolare i ceppi che producevano colonie mucoidi quando coltivati su agar sangue, erano principalmente associati alla malattia.33,34 Questi due sierotipi e il sierotipo M1 erano anche associati a gravi malattie invasive da streptococco di gruppo A, compresa la sindrome da shock tossico da streptococco.35 Gli studi hanno indicato che i ceppi batterici che hanno parti conservate della porzione terminale carbossilica della molecola della proteina M esposte sulla loro superficie cellulare (ceppi di classe I) erano associati alla TRA, mentre i ceppi che non avevano questa caratteristica (classe II) non lo erano.36 È stato riportato che i fagi e gli elementi simili ai fagi erano le fonti di variazione nel genoma di un isolato M18, recuperato da un paziente con TRA, e un ceppo M1.37
L’importanza patogenetica delle proteine M è supportata da dati che indicano che diversi epitopi della molecola della proteina M reagiscono in modo antigenico con il miocardio umano, la miosina e il tessuto cerebrale, portando apparentemente all’infiammazione dei tessuti.38,39 La proteina M funziona anche come “superantigene”.40 Questi risultati indicano che questa molecola streptococcica può indurre una risposta infiammatoria in alcuni tessuti suscitando anticorpi “autoimmuni” e infiammazione tissutale attraverso la stimolazione aspecifica dell’immunità cellulo-mediata come superantigene.
Il componente cellulare della GAS che è stato implicato nella patogenesi dell’artrite è la capsula di ialuronato. Come la proteina M, questa parte sembra portare epitopi che suscitano anticorpi che reagiscono in modo incrociato con la cartilagine umana e lo ialuronato sinoviale.41 Alcuni studi hanno documentato che i componenti degli epitopi M3 e M18 aggregano il collagene di tipo IV, un componente della membrana basale umana. Questa reazione avviene nei ceppi M3 tramite la produzione di un fattore di legame al collagene. I ceppi M18 legano il collagene attraverso la capsula di acido ialuronico. I pazienti con ARF hanno livelli più alti di anticorpi anti-collagene (IV) rispetto ai controlli;42 i topi immunizzati con la proteina M3 ricombinante producono anticorpi anti-collagene. Oltre ai componenti cellulari, i prodotti extracellulari del GAS hanno importanti attività biologiche e sono di valore pratico nella diagnosi delle infezioni da GAS e delle loro complicazioni non purulente. La maggior parte di questi prodotti sono proteine con proprietà enzimatiche e possiedono un’attività biologica e antigenica specifica. Le esotossine pirogeniche streptococciche (SPE) A, B, C e F (cioè il fattore mitogeno) e il superantigene streptococcico (SSA) sono di particolare interesse perché agiscono come superantigeni che inducono la proliferazione dei linfociti T in vitro e la sintesi e il rilascio di diverse linfochine in vivo.38-44 Questa attività biologica riflette la capacità degli SPE di legarsi simultaneamente agli antigeni leucocitari umani maggiori di classe II (HLA) delle cellule presentanti l’antigene e alla regione Vβ del recettore delle cellule T. La produzione di queste esotossine è associata in vivo con una risposta febbrile, un’alterazione della permeabilità della membrana e un aumento della suscettibilità allo shock letale indotto dall’endotossina.45 L’attivazione selettiva dei linfociti è stata attribuita a diverse SPE. SPE A attiva le cellule T che portano i segmenti Vβ8, Vβ12 e Vβ14 del recettore delle cellule T, mentre SPE B attiva le cellule T che portano i segmenti Vβ2 e Vβ8.46 SPE B è stata identificata come una cisteina proteasi che inibisce la fagocitosi e aumenta la diffusione dell’organismo in vivo. Induce anche l’apoptosi delle cellule fagocitarie.47
Le frequenze dei geni SPE e la loro espressione variano tra gli streptococchi del gruppo A; SPE A si trova nel 45% dei ceppi, SPE B in quasi tutti i ceppi e SPE C nel 30% dei ceppi. SPE A è espresso dal 43% e SPE B dal 76% dei ceppi.35,48,49 Le frequenze dei geni SPE A e dei loro prodotti sono simili tra i sierotipi M1 e M3.48 L’associazione di certi sierotipi con varie manifestazioni cliniche delle infezioni streptococciche, come la sindrome da shock tossico, è stata attribuita alla capacità del ceppo infetto di produrre una delle SPE.35,46,48 Tuttavia, l’ubiquità della produzione di queste tossine rende discutibile la conferma della specificità di queste associazioni.49