Le variazioni genetiche negli enzimi che metabolizzano i farmaci influenzano drammaticamente la farmacocinetica dei farmaci e possono portare a differenze clinicamente rilevanti nell’efficacia o nella tossicità dei farmaci. Gli enzimi del citocromo P450 (CYP) come il CYP2D6 sono coinvolti nel metabolismo degli antidepressivi, compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), che spesso sono una prima scelta per i pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD).1,2 CYP2D6 è un gene altamente polimorfo con 75 varianti alleliche (CYP2D6*1 a *75) e >30 ulteriori subvarianti.3 Queste varianti sono associate a fenotipi in cui l’attività del CYP2D6 è aumentata, ridotta o persa, il che può aumentare il rischio di reazioni avverse ai farmaci, diminuire l’efficacia ed eventualmente influenzare il rischio di suicidio del paziente.
In questo articolo, esaminiamo la farmacogenetica del CYP2D6 e discutiamo una possibile relazione tra il genotipo CYP2D6 e gli eventi suicidari durante il trattamento antidepressivo per la MDD.
CYP2D6: molte varianti
Gli enzimi CYP450 sono un gruppo di 57 proteine, ciascuna codificata da un gene diverso. Cinque sottofamiglie della famiglia CYP450 metabolizzano la maggior parte dei farmaci: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 e CYP2D6.4
I ricercatori hanno scoperto il CYP2D6 in studi su sostanze non psicotrope (Box).5-9 Il CYP2D6 è ampiamente espresso in molti tessuti, con espressione dominante nel fegato. Sebbene il CYP2D6 rappresenti il 2% del totale degli enzimi epatici CYP450, esso media il metabolismo nel 25%-30% dei farmaci di uso clinico comune e ha una grande influenza sulla biotrasformazione degli SSRI (Tabella).10
Box
Alla fine degli anni ’70, 2 gruppi di ricercatori notarono gravi reazioni avverse inaspettate negli studi sulla debrisochina,5 un farmaco antipertensivo simpaticolitico, e sulla sparteina,6 un farmaco alcaloide antiaritmico e ossitocico. Hanno osservato che dal 5% al 10% dei pazienti non erano in grado di metabolizzare efficacemente la debrisochina e la sparteina e hanno definito un polimorfismo genetico responsabile di queste differenze metaboliche. Hanno anche osservato che anche il metabolismo degli antidepressivi, degli antipsicotici e dei beta-bloccanti era difettoso in questi pazienti.
Indagini successive hanno stabilito che l’enzima responsabile del metabolismo della debrisochina era un enzima del citocromo P450 (CYP) che ora è chiamato CYP2D6.7 Oltre alle prove biochimiche, la colocalizzazione del deficit di ossidazione della sparteina e del locus CYP2D6 al cromosoma 22q13.1 ha confermato che il CYP2D6 è il gene bersaglio del polimorfismo debrisochina/sparteina.8,9
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Riferimento 10 |
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Sono stati identificati circa 100 alleli polimorfici del CYP2D6 (varianti).3 Questi alleli sono attivi, con conseguente normale attività enzimatica del CYP2D6, o inattivi, con conseguente diminuzione dell’attività enzimatica. La genotipizzazione degli alleli più comuni del CYP2D6 in popolazioni etnicamente definite può predire i metabolizzatori poveri (PM), i metabolizzatori intermedi (IM), i metabolizzatori estensivi (EM) e i metabolizzatori ultra-rapidi (UM) con elevata accuratezza.11 I PM sono eterozigoti composti per alleli inattivanti o omozigoti per una variante inattivante. Gli IM portano un allele funzionale e un allele non funzionale, ma possono dimostrare una gamma di livelli di attività enzimatica. Gli EM hanno 2 copie funzionali del gene e gli UM hanno > 2 geni funzionali dalla duplicazione del gene, con conseguente metabolismo ultra-rapido.
Suicidio e stato del CYP2D6
L’uso diffuso di antidepressivi sembra aver portato a un calo significativo dei tassi di suicidio in molti paesi.12 Basandosi su un’indagine sulla mortalità per suicidio in 27 paesi dal 1980 al 2000, Ludwig e Marcotte12 hanno scoperto che una crescita più rapida delle vendite di SSRI pro capite era associata a un maggiore calo dei tassi di suicidio. Questa scoperta non è stata confusa da altri fattori di rischio di suicidio come la disoccupazione, il sesso, l’età o il tasso di divorzio.12 Paesi come Germania, Austria, Estonia, Svizzera, Svezia, Danimarca, Ungheria e Slovenia – che avevano il più alto tasso di suicidio al mondo 20 anni fa (da 20 a 46 per 100.000 all’anno) – hanno avuto un calo impressionante nei tassi di suicidio (dal 24% al 57% negli ultimi 2 decenni) con un marcato (da 6 a 8 volte) aumento delle prescrizioni di SSRI durante lo stesso periodo.13-15 D’altra parte, alcuni paesi, come il Portogallo e la Spagna, hanno sperimentato aumenti drammatici (58% e 86%, rispettivamente) nel tasso di suicidio con un aumento simile nella prescrizione di SSRI durante lo stesso periodo di 20 anni.16
Un esame della distribuzione del genotipo CYP2D6 tra i paesi indica un gradiente sud/nord delle duplicazioni del gene CYP2D6, che indicano lo stato di UM.16 La percentuale di UM aumenta di quasi due volte nei paesi dell’Europa meridionale (8,4% e dal 7% al 10% per Portogallo e Spagna, rispettivamente) rispetto ai paesi dell’Europa settentrionale (dall’1% al 2% e 3,6% per Svezia e Germania, rispettivamente); questa tendenza sud/nord si estende all’Africa.17 La prevalenza di UM del CYP2D6 è più bassa nei paesi del nord, dove un maggiore uso di antidepressivi sembra aver ridotto i tassi di suicidio, e più alta nei paesi del sud, dove i tassi di suicidio sono aumentati nonostante un maggiore uso di antidepressivi.