Paziente 3.Un uomo di 35 anni, precedentemente sano, proveniente dall’India, è stato ammesso al dipartimento di emergenza nel gennaio 2009 con una storia di 72 ore di febbre (38,9°C) e dolore al petto. All’ammissione, aveva dispnea con ipossiemia e tachipnea (PO2 di 5,9 kPa e frequenza cardiaca di 117 bpm). I test di laboratorio iniziali hanno mostrato leucopenia (2,2 × 109/litro con 1,9 × 109/litro PMN), un livello di proteina C-reattiva di 193 mg/litro, e test urinari negativi per l’antigene pneumococcico. Il trattamento è stato iniziato con amoxicillina-clavulanato (1 g ogni 8 ore) e ofloxacina (200 mg ogni 12 ore). Il paziente ha sviluppato rapidamente una sindrome da distress respiratorio acuto che richiedeva una ventilazione non invasiva, così come un’acidosi lattica (2,4 mmol/litro). La radiografia del torace ha mostrato una polmonite bilaterale senza versamento pleurico. Una TAC ha confermato una polmonite bilaterale associata a lesioni necrotizzanti disseminate (Fig. 3). La broncoscopia ha mostrato un liquido alveolare emorragico. S. aureus sensibile alla meticillina e alla clindamicina è stato recuperato dal liquido di lavaggio broncoalveolare in coltura pura (108 CFU/ml); la MIC alla vancomicina era di 1,5 mg/litro. Il giorno 2, l’isolato ha dimostrato di essere portatore dei geni PVL. Questo ceppo MSSA era ST217 e apparteneva al complesso clonale 22 (CC22). Il trattamento antibiotico è passato a linezolid (600 mg ogni 12 ore), clindamicina (600 mg ogni 8 ore), e ofloxacina (200 mg ogni 12 ore), più IVIg (Tegeline a 1 g/kg/giorno per tre giorni consecutivi). Lo stato del paziente è migliorato e il supporto respiratorio è stato ritirato. I suoi valori di laboratorio sono migliorati allo stesso tempo, con un aumento della conta leucocitaria a 10,2 × 109/litro il giorno 3 e un calo del livello di proteina C-reattiva. È stato dimesso dall’unità di terapia intensiva il giorno 8. Il trattamento con linezolid e clindamicina è stato continuato per 15 giorni, e il paziente è stato dimesso dall’ospedale il giorno 23. I test sierologici e la PCR erano negativi per il virus dell’influenza. Il PVL in campioni seriali di espettorato è stato quantificato con un metodo immunosorbente legato ad un enzima (1); la concentrazione ha raggiunto un picco di 3,6 mg/litro il giorno 2 ed è scesa rapidamente quando è stato iniziato il trattamento antitossina (0,06 mg/litro il giorno 5) (Fig. 2). Le consultazioni di follow-up hanno mostrato un uomo sano senza alcun segno clinico di ricaduta polmonare. Due mesi dopo, una TAC ha confermato una regressione quasi completa delle lesioni polmonari.
Una TAC ha confermato una polmonite bilaterale associata a lesioni necrotizzanti disseminate (frecce) nel paziente 3.
I ceppi di Staphylococcus aureus positivi per la leucocidina Panton-Valentina (PVL) sono stati collegati alla polmonite necrotizzante che complica l’influenza o altre malattie causate da virus respiratori (2, 8, 9, 14, 15, 17). La polmonite necrotizzante colpisce principalmente i bambini e i giovani adulti (età media, 14 anni) ed è fatale nella metà – tre quarti dei casi (8, 9). La morte di solito avviene rapidamente, dopo un tempo mediano di soli 4 giorni.
Il rischio di infezione aggiuntiva da ceppi di S. aureus produttori di PVL può essere aumentato dall’influenza. Infatti, l’incidenza della coinfezione documentata da S. aureus è aumentata di 5 volte negli Stati Uniti durante le stagioni influenzali 2004-2007 rispetto all’incidenza nei periodi interepidemici (5). Kallen et al. hanno identificato 51 casi di polmonite da S. aureus acquisita in comunità in 19 stati americani durante la stagione influenzale 2006-2007, di cui il 79% riguardava ceppi resistenti alla meticillina e il 51% era mortale (11). Nello studio di Hageman et al. (10), i geni PVL sono stati rilevati nell’85% dei ceppi di S. aureus acquisiti in comunità che hanno causato la polmonite durante la stagione influenzale 2003-2004.
L’insorgenza di leucopenia ed emottisi in pazienti influenzali con una sindrome da polmonite rapidamente estesa è suggestiva di polmonite necrotizzante ed è indipendentemente associata a un cattivo esito nell’analisi multivariata (9). In una serie precedente di 50 casi di polmonite necrotizzante stafilococcica, il tasso di sopravvivenza era inferiore al 10% tra i pazienti con conta leucocitaria inferiore a 3 × 109/litro (9).
Polmonite necrotizzante essendo sia rara che rapidamente letale, nuovi approcci terapeutici sono difficili da valutare, in parte per ragioni etiche, ponendo così l’onere su studi sperimentali. Il PVL è sovraespresso in presenza di β-lattami, ma la sua espressione può essere bloccata combinando un agente che sopprime la tossina, come clindamicina, linezolid o rifampicina, con antibiotici battericidi che agiscono sulla parete cellulare (3, 4, 16). Inoltre, l’immunoglobulina intravenosa (IVIg) blocca l’effetto litico del PVL sulle cellule polimorfonucleate (PMN) in vitro (6).
Scriviamo tre casi di polmonite necrotizzante grave e rapidamente progressiva dovuta a ceppi PVL-positivi di S. aureus, uno dei quali era resistente alla meticillina. I tre pazienti avevano una conta minima dei leucociti inferiore a 3 × 109/litro e due avevano emottisi. Il PVL è stato misurato nei campioni di espettorato di un paziente ed è stato trovato un picco nel secondo giorno di ospedale. La clindamicina è stata aggiunta al regime antibiotico in corso 15 ore dopo il ricovero in un caso, mentre la clindamicina, il linezolid e l’IVIg sono stati somministrati 14 ore dopo il ricovero nel secondo caso ed entro 24 ore nel terzo caso. Tutti e tre i pazienti sono sopravvissuti.
I tre casi qui descritti suggeriscono che la somministrazione rapida della terapia antitossinica con clindamicina/linezolid e/o IVIg può migliorare l’esito della polmonite stafilococcica necrotizzante associata a PVL (13), anche quando sono presenti fattori aggravanti. Anche se basato su tre osservazioni con la quantificazione del PVL in campioni respiratori per un solo caso, suggerisce anche che la polmonite necrotizzante può evolvere attraverso fasi successive (Fig. 2). La fase iniziale, in cui la conta leucocitaria è probabilmente normale, è caratterizzata da una sindrome simil-influenzale che può essere seguita dalla comparsa di disturbi polmonari clinici o radiologici. La successiva fase acuta “tossinica” corrisponde alla comparsa di infiltrazione polmonare, emottisi e leucopenia che, per analogia con le osservazioni in vitro e su animali, può essere una conseguenza dell’infiammazione esacerbata indotta dall’afflusso massiccio di PMN e dalla successiva lisi di queste cellule da parte del PVL (7, 12). La produzione di PVL ha raggiunto un picco durante questa fase nel nostro paziente 3, raggiungendo una concentrazione di 3,6 mg/litro nei campioni di espettorato. Concentrazioni di PVL nel liquido dell’ascesso superiori a 1 mg/litro sono state collegate a dimensioni maggiori dell’ascesso (1). In un sistema in vitro, anche concentrazioni molto basse di PVL sono in grado di indurre leucopenia (7), e l’effetto della somministrazione diretta di PVL nel modello di polmonite del topo ricorda l’aspetto necrotico del tessuto polmonare all’autopsia (8, 12). Nei nostri tre pazienti, questa fase tossinica può essere stata abrogata dalla rapida somministrazione di clindamicina, linezolid e/o IVIg. La fase finale è una fase suppurativa più classica, con formazione di ascesso, conta dei leucociti da 20 × 109 a 30 × 109/litro (come nei nostri tre pazienti) e nessun PVL rilevabile. Dumitrescu et al. (3) hanno dimostrato che gli agenti β-lattamici aumentano il rilascio di PVL e che la combinazione di β-lattamici con clindamicina, rifampicina o linezolid sopprime l’induzione di PVL.
È degno di nota che tutti e tre i pazienti hanno mostrato un netto miglioramento clinico nonostante la persistenza di S. aureus nei polmoni. Questo suggerisce che l’obiettivo principale del trattamento nelle prime fasi pericolose della malattia dovrebbe essere quello di contrastare gli effetti della tossina, inibendo la sua produzione o bloccando i suoi effetti biologici, piuttosto che ottenere la clearance batterica. Un nuovo aumento della conta dei leucociti segnalerebbe che questo obiettivo è stato raggiunto. Tuttavia, la clearance batterica è chiaramente necessaria per il pieno recupero, e il trattamento battericida dovrebbe quindi essere somministrato sia in concomitanza con il trattamento antitossinico che dopo la fase di crisi.
In conclusione, in caso di polmonite grave acquisita in comunità, il trattamento empirico attivo contro la principale specie batterica colpevole (Streptococcus pneumoniae) dovrebbe essere iniziato immediatamente. Se si osserva una rapida caduta della conta leucocitaria in questo contesto, si deve sospettare uno S. aureus produttore di PVL e aggiungere rapidamente un antibiotico che blocchi l’espressione della tossina a qualsiasi terapia antibiotica in corso (scelto in base alla situazione epidemiologica locale); l’uso di IVIg deve essere considerato nei casi più gravi. La clindamicina è attiva contro la maggior parte degli isolati comunitari di MRSA dei gruppi clonali USA300 (negli Stati Uniti) e ST80 (in Europa). Ulteriori studi clinici potrebbero permettere di confermare queste raccomandazioni.