La trombocitosi può essere classificata come essenziale (primaria) o reattiva (secondaria). La trombocitosi essenziale (primaria) è un disordine mieloproliferativo clonale con un’incidenza annuale stimata di circa 2 per milione di adulti e 0,09 per milione di bambini.13, 14, 15, 16, 18, 19, 20 I pazienti con trombocitosi essenziale sono a rischio di complicazioni tromboemboliche e/o emorragiche, e molti ricevono un trattamento antipiastrinico o citoriduttivo per abbassare la conta piastrinica e quindi ridurre questi rischi.9, 13, 14, 15, 16, 18, 20 Al contrario, la trombocitosi reattiva (secondaria) è una condizione più comune, e generalmente benigna, di durata limitata.17 Il termine ‘reattivo’ è usato per implicare che la produzione di piastrine è aumentata come reazione a una condizione sottostante, generalmente un disturbo infettivo o infiammatorio.2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 20 Le complicazioni tromboemboliche ed emorragiche sono rare nei pazienti con trombocitosi reattiva e i trattamenti antipiastrinici o citoriduttivi di solito non sono necessari, a meno che non vengano identificati altri rischi.20, 21
La trombocitosi può anche essere classificata in base alla gravità, giudicata dal picco della conta piastrinica. Per fornire coerenza nei rapporti, Sutor ha proposto la seguente classificazione di gravità: trombocitosi lieve = conta di picco tra 500 000 e 700 000 μl-1; trombocitosi moderata = da 700 000 a 900 000 μl-1; trombocitosi grave = da 900 000 a 1 000 000 μl-1; e trombocitosi estrema ⩾1 000 000 μl-1.5 Per questo studio abbiamo usato la classificazione di Sutor della trombocitosi estrema, e dopo aver identificato tutti i casi di questo tipo tra i neonati nelle nostre cartelle elettroniche negli ultimi 6 anni, abbiamo cercato di giudicare se ogni caso era essenziale o reattivo. Abbiamo anche cercato esiti avversi, in particolare cercando eventi trombotici o emorragici nel record storico. Abbiamo anche cercato di determinare il tempo di risoluzione della trombocitosi.
I nostri risultati sono coerenti con quelli di altri che si sono concentrati su soggetti più anziani. Per esempio, Buss et al.9 hanno identificato 280 pazienti con trombocitosi estrema, di età compresa tra 12 giorni e 100 anni, e hanno riferito che oltre l’80% di loro aveva una trombocitosi reattiva. Schilling22 identificò 102 pazienti con trombocitosi estrema e giudicò che il 73% era reattivo. Denton e Davis23 hanno riportato che l’1,1% (31/2749) dei bambini ricoverati nella Pediatric Intensive Care Unit del Bristol Royal Hospital for Children ha sviluppato una trombocitosi estrema, e tutti i casi sono stati giudicati reattivi. In questo studio 40 471 neonati avevano una o più conta delle piastrine, di cui 25 avevano una conta di ⩾1 000 000 μl-1. Giudichiamo che tutti erano probabilmente reattivi, sulla base del fatto che ognuno si è verificato accompagnando una condizione nota per essere associata a trombocitosi reattiva, nessuno aveva un evento trombotico o emorragico clinicamente riconosciuto e tutti risolti.
Il meccanismo responsabile della trombocitosi reattiva è quasi certo di essere aumentato megacariopatia. La trombopoietina è il principale regolatore umorale della megacariopiesi,24 ma anche altre citochine e fattori di crescita ematopoietici, come l’interleuchina-3 (IL-3), IL-6 e IL-11, possono avere un ruolo determinante.25 L’aumento della produzione di questi fattori durante un periodo di infezione o infiammazione probabilmente stimola la produzione di megacariociti, con conseguente aumento del numero di piastrine. Un’analisi longitudinale di Ishiguro et al.26 delle concentrazioni circolanti di trombopoietina e IL-6 durante gli episodi di infezione supporta questa teoria.
La maggior parte dei bambini con trombocitosi reattiva hanno una malattia infettiva,21 e molte di queste coinvolgono il tratto respiratorio.2, 4, 5, 27 Allo stesso modo, nel nostro rapporto, le infezioni erano associate al 46% degli episodi, circa la metà dei quali erano respiratori. Anche la trombocitosi reattiva postoperatoria è ben nota, con un picco di conta piastrinica da 7 a 20 giorni dopo l’intervento.2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 28 Abbiamo trovato una trombocitosi estrema a una mediana di 13 giorni dopo l’intervento. Negli adulti, la trombocitosi postoperatoria è talvolta considerata un fattore di rischio per complicazioni trombotiche,10 ma nei nostri pazienti non sono stati rilevati eventi vaso-occlusivi o emorragici. I meccanismi responsabili della trombocitosi postoperatoria non sono stati delineati, ma il lavoro di Folman et al.29 indica che è probabilmente simile alla trombocitosi infettiva, con un aumento della produzione di IL-6 e trombopoietina che accompagna l’infiammazione.
Nella serie attuale, l’anemia era la terza condizione più comune associata a trombocitosi estrema. La trombocitosi è stata riportata in pazienti con anemia emolitica o carenza di ferro.2, 3, 4, 5, 6, 7, 12, 20, 21, 27, 30, 31 Nessuno dei nostri quattro pazienti anemici aveva riconosciuto l’emolisi e tutti sono stati pensati per l’anemia della prematurità. Anche se la conta delle piastrine elevata è stata osservata in pazienti anemici che ricevono eritropoietina ricombinante umana,32 nessuno nel nostro studio attuale aveva ricevuto questo farmaco.
Uno dei nostri pazienti aveva CAH. È stata riportata un’associazione tra CAH e trombocitosi.2, 33 Gasparini et al.33 hanno trovato una conta piastrinica elevata in 21 bambini con CAH e hanno riportato una correlazione tra i livelli di 17-OH progesterone e il grado di elevazione delle piastrine. La conta delle piastrine di tutti i 21 bambini si è normalizzata entro 4 settimane dalla diagnosi e dal trattamento. Il meccanismo che porta alla trombocitosi nei pazienti con CAH non è chiaro.
Alcuni studi hanno riportato trombocitosi nei neonati nati da madri che ricevono metadone con o senza abuso di polidroghe.34, 35, 36, 37 Burstein et al. 34 hanno determinato che dopo la prima settimana di vita, la conta delle piastrine di 33 neonati nati da madri che usavano metadone era più alta dei controlli. Il neonato che abbiamo osservato con trombocitosi dopo segni di astinenza da narcotici è stato trattato con metadone, a partire dal terzo giorno di vita. In un modello murino, la prole di topi a cui era stato somministrato metadone quotidianamente durante la gravidanza presentava una maggiore conta delle piastrine e un aumento dei megacariociti del midollo osseo.38 Il meccanismo di questo aumento non è noto.
La trombocitosi estrema si incontra raramente nella pratica neonatologica, ma quando si osservano dei casi può essere sconcertante e preoccupante. Sulla base di 25 pazienti affetti in un sistema sanitario multiospedaliero, ipotizziamo che la grande maggioranza dei neonati e dei bambini che sviluppano una trombocitosi estrema hanno una trombocitosi reattiva (secondaria), non una trombocitosi essenziale (primaria). Il decorso e gli esiti dei nostri 25 pazienti ci portano a concludere che si tratta generalmente di una condizione benigna e autolimitata, e che i trattamenti antiaggreganti piastrinici o citoriduttivi non sono generalmente necessari.