Tutto quello che i genitori dovrebbero sapere sulla terapia con cellule staminali per l’autismo

Maggio 2019

La terapia con cellule staminali per l’autismo è un argomento di ricerca in corso ed è considerata sperimentale dalla comunità medica. I genitori possono trovare cliniche a pagamento che pubblicizzano la terapia con cellule staminali per l’autismo, ma la maggior parte di queste cliniche operano senza l’approvazione della FDA, e ogni clinica promuove il proprio approccio, il che crea molta confusione tra i genitori su come confrontare le loro opzioni di trattamento.

Lo scopo di questo articolo è quello di spiegare chiaramente le caratteristiche della terapia con cellule staminali per l’autismo sia con le cellule mononucleate dal sangue del cordone ombelicale (CB-MNC) o con le cellule stromali mesenchimali dal tessuto del cordone (UC-MSC). Non è nostra intenzione disconoscere altri tipi di terapia con cellule staminali per l’autismo, ma CB-MNC e UC-MSC sono i tipi di terapia con cellule staminali che i genitori in Nord America sono più propensi a provare, quindi vogliamo concentrarci su di loro e spiegarli in profondità. Poiché si tratta di un argomento complicato, questa spiegazione è lunga, ma è divisa in sezioni che permettono ai lettori di saltarle.

Come è nata la terapia con cellule staminali per i disturbi cerebrali?

L’idea di usare la terapia con cellule staminali per l’autismo è iniziata con la terapia con cellule staminali per la paralisi cerebrale, che a sua volta è iniziata con i trapianti di cellule staminali per i disturbi metabolici.

Negli anni dal 1995 al 2007, il team che lavora con Joanne Kurtzberg, MD, alla Duke University ha eseguito oltre 100 trapianti di sangue del cordone ombelicale per bambini con rari disturbi metabolici. Se non curati, questi disturbi portano ad un deterioramento cognitivo e fisico, e alla fine alla morte. I risultati pubblicati sono stati una svolta1: i trapianti di sangue cordonale possono salvare la vita di questi pazienti. Non solo le loro funzioni cognitive hanno smesso di diminuire, ma sono addirittura migliorate.

I miglioramenti cognitivi nei pazienti con disturbi metabolici hanno portato all’ipotesi che un trattamento simile potrebbe aiutare i bambini con disturbi del neurosviluppo, come la paralisi cerebrale e l’autismo. Il trattamento consiste in infusioni endovenose di cellule mononucleate del sangue del cordone ombelicale (MNC), una componente del sangue che include le cellule staminali. Una differenza importante è che i bambini con disturbi metabolici hanno ricevuto la chemioterapia prima del trapianto di sangue cordonale e le cellule staminali si incidono per tutta la vita, mentre nel trattamento dei disturbi del neurosviluppo i bambini non ricevono alcuna chemioterapia e le cellule staminali non dovrebbero incidere. I bambini ricevono un pre-trattamento con Benadryl per prevenire una reazione allergica alle sostanze chimiche in cui le cellule sono state conservate.

A partire dal 2005, la Duke University ha condotto una serie di studi che hanno dato il sangue del cordone ombelicale a bambini con paralisi cerebrale, inizialmente dando ai bambini il proprio sangue del cordone (autologo), e successivamente utilizzando il sangue del cordone dei fratelli. Altri ricercatori hanno anche condotto sperimentazioni cliniche trattando la paralisi cerebrale con la terapia con cellule staminali, utilizzando il sangue del cordone ombelicale o altri tipi di cellule staminali. Questa ricerca è in corso, ma sono stati pubblicati diversi articoli che dimostrano che la terapia con cellule staminali per la paralisi cerebrale produce miglioramenti significativi nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo di controllo2-6.

Dove si inserisce l’autismo?

Il successo della terapia con cellule staminali per la paralisi cerebrale ha ispirato la terapia con cellule staminali per la condizione molto più comune di autismo. Anche se sono entrambi disturbi del neurosviluppo, ci sono importanti differenze tra la paralisi cerebrale e l’autismo.

La paralisi cerebrale è causata da una lesione cerebrale vicino al momento della nascita, per esempio potrebbe essere innescata da un’emorragia nel cervello o dalla mancanza di ossigeno. La paralisi cerebrale si verifica in circa due su mille nascite a termine, ma è dieci volte più probabile nelle nascite premature7,8. Nel complesso, circa 1 bambino su 323 nella scuola elementare ha una paralisi cerebrale (CDC). Di solito la paralisi cerebrale viene diagnosticata nel primo anno di vita, quando le abilità motorie del bambino sono in ritardo rispetto alle normali tappe dello sviluppo.

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) di solito non viene diagnosticato fino a quando il bambino non ha qualche anno, sulla base di difficoltà con il linguaggio e le abilità sociali, e comportamenti che sono rigidi o ripetitivi. La percentuale di bambini con autismo è aumentata nei paesi sviluppati; nell’arco di un decennio negli Stati Uniti la prevalenza dell’autismo è passata da 1 su 125 all’ultima statistica di 1 su 59 bambini (CDC)9. Siamo al punto in cui chiunque abbia figli piccoli conosce qualcuno che ha un figlio con autismo.

Il disturbo dello spettro autistico è noto per avere molteplici fattori di rischio e percorsi di sviluppo, tanto che i neurologi lo chiamano un disturbo “eterogeneo”. Per alcuni bambini c’è una componente genetica dell’autismo: oltre 1000 geni candidati sono stati associati all’autismo, l’autismo è noto per essere presente in alcune famiglie, e i gemelli e i fratelli hanno maggiori probabilità di avere entrambi l’autismo10-12. Molteplici fattori di rischio ambientale sono stati anche associati con l’autismo, tra cui l’età dei genitori, la salute materna durante la gravidanza, l’esposizione ai metalli pesanti nella prima infanzia, e molti altri13,14. Anche se la teoria che “i vaccini causano l’autismo” è stata definitivamente smentita15, sappiamo che i bambini con autismo hanno maggiori probabilità di avere un’elevata attività del sistema immunitario16,17 e neuro-infiammazione nel cervello18,19. C’è un detto in questa comunità che dice: “Se hai incontrato una persona con autismo, allora hai incontrato una persona con autismo” perché non ci sono due casi uguali20.

Quale ricerca sulle cellule staminali esiste per l’autismo?

L’autismo è un buon candidato per la terapia con cellule staminali perché esistono prove che alcuni tipi di cellule staminali, somministrate per via endovenosa, possono migliorare la regolazione generale del sistema immunitario e la connettività neurale nel cervello21-23. Eppure gli studi clinici per l’autismo sono in ritardo rispetto alla ricerca sulla paralisi cerebrale. Tra il 2011 e il 2018, in tutto il mondo ci sono stati 70 studi clinici sulle cellule staminali per la paralisi cerebrale e condizioni strettamente correlate, contro solo 14 studi sulle cellule staminali per l’autismo24-27.

Il team del dottor Kurtzberg alla Duke ha lanciato il primo studio clinico sull’autismo nel 2014 trattando i bambini con il proprio sangue del cordone ombelicale (NCT02176317). Anche se lo studio non aveva un gruppo di controllo, i risultati pubblicati mostrano miglioramenti significativi sulla Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS) e sulle scale misurate dal medico22. I miglioramenti erano molto migliori nei bambini che iniziavano con un QI non verbale pari o superiore a 70. Uno studio simile al Sutter Health in California (NCT01638819), utilizzando una dose inferiore di cellule, non ha trovato miglioramenti significativi23.

Da allora, sia la Duke University che il Panama Stem Cell Institute hanno completato studi clinici che trattano l’autismo con una diversa fonte di cellule, le cellule stromali mesenchimali (MSC) dal tessuto cordonale (descritto in dettaglio di seguito). The Panama trial was conducted in 2015 and the results were published in June 201941, while the Duke trial was conducted in 2017 and the data is still in preparation.

The table below is a summary of stem cell clinical trials for autism so far, restricted only to trials in North America and to trials using either cord blood MNC (abbreviated CB-MNC) or cord tissue MSC (abbreviated UC-MSC).

Autism Trial ID	Trial Launch Time & Place	Trial Done?	Cell Type & Source	# Patients	Cell Dose (Millions)
NCT01638819	July 2012 Sutter	Yes	Own CB-MNC		16 M/kg
NCT02176317	June 2014 Duke	Yes	Own CB-MNC		26 M/kg
NCT02192749	July 2014 Panama	Yes	Donor UC-MSC		0.5M/kg – 1M/kg
NCT02847182	July 2016 Duke	Yes	Own CB-MNC Versus Matched Donor CB-MNC		> 25 M/kg
NCT03099239	Apr. 2017 Duke	Yes	Donor UC-MSC		2M/kg – 6M/kg
NCT03327467	Oct. 2017 Duke	No	Sibling CB-MNC	Open ended	n/a
NCT04089579	Sep. 2019 Duke	No	Donor UC-MSC		6M/kg
NCT04294290	Mar. 2020 Duke	No	Donor UC-MSC		2M/kg

Why treat autism with Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSC)?

Based on laboratory studies and clinical trials for other conditions, MSC are the leading cell type used to treat auto-immune disorders and inflammation28-30. Le fonti principali delle MSC negli studi clinici sono il midollo osseo, il tessuto adiposo e il tessuto del cordone ombelicale24,27.

Con qualsiasi nome, le MSC sono il tipo di cellule più popolare nella medicina rigenerativa perché, oltre al loro potenziale per trattare qualsiasi tipo di infiammazione, sono state anche considerate come “immunoprivilegiate “28-30. Essere immunoprivilegiate significa che le cellule non possono essere utilizzate per il trattamento dell’autismo. Essere immunoprivilegiate significa che le cellule non innescano il sistema immunitario del paziente a riconoscerle come estranee. Quando le MSC di un donatore vengono date a un paziente, non è richiesto alcun test per la corrispondenza tra donatore e paziente. Questo ha l’enorme vantaggio pratico che una clinica può ottenere MSC da donatori non imparentati e usarle per trattare tutti i suoi pazienti.

L’ultima ricerca immunologica sulle MSC mostra che esse non sono al 100% immuno-privilegiate, infatti sarebbe più accurato dire che sono “immuno-evasive “31. Test accurati rivelano che dopo aver ricevuto MSC da un donatore, molti pazienti sviluppano anticorpi contro il donatore32. Fortunatamente, questi anticorpi esistono a un livello molto basso che non causa sintomi, e non si sa ancora per quanto tempo persistono. Nel complesso, le MSC hanno un eccellente record di sicurezza, e negli ultimi dieci anni decine di migliaia di pazienti hanno ricevuto MSC da donatori non imparentati senza sperimentare una reazione graft versus host alle iniezioni o infusioni di MSC24,27.

Quali sono le differenze tra la terapia con cellule staminali CB-MNC rispetto alle UC-MSC?

Ad oggi, non è stato provato quale terapia con cellule staminali sia migliore per i pazienti con autismo, MNC da sangue cordonale (CB-MNC) o MSC da tessuto cordonale (UC-MSC). Diversi anni fa, uno studio sull’autismo in Cina ha riferito che una combinazione di CB-MNC insieme a UC-MSC era meglio di CB-MNC da solo21. Attualmente, Duke sta conducendo uno studio clinico (NCT03473301) che testa CB-MNC contro UC-MSC per la diagnosi di paralisi cerebrale. Questo è il primo test al mondo di medicina rigenerativa con CB-MNC contro UC-MSC per qualsiasi disturbo neurologico, ma i risultati non sono ancora arrivati.

Ci sono alcune questioni pratiche che i genitori dovrebbero tenere a mente quando confrontano le terapie con i due tipi di cellule. Abbiamo un riassunto nella tabella qui sotto e un paragrafo su ogni argomento.

Per quanto ne sappiamo, le cellule staminali del sangue del cordone ombelicale richiedono una certa corrispondenza HLA. Tuttavia, la quantità di corrispondenza necessaria continua ad essere discussa33. Uno studio pubblicato nel 2018 ha scoperto che quando i pazienti colpiti da ictus sono stati infusi con sangue del cordone ombelicale completamente spaiato non ci sono state reazioni avverse34. Quindi la giuria non ha ancora deciso quanto sia necessario per la medicina rigenerativa con il sangue del cordone ombelicale.

Le dosi di cellule sono più alte con CB-MNC che con UC-MSC. Questo è dovuto in parte al fatto che le UC-MSC sono state isolate e coltivate per creare una popolazione cellulare più concentrata, mentre le cellule staminali sono solo una componente in tracce nelle CB-MNC22. E’ anche perché le CB-MNC sono una componente naturale del sangue, mentre le UC-MSC non si trovano naturalmente nel sangue e quindi bisogna fare attenzione quando si somministrano per via endovenosa35.

La più grande differenza che i genitori dovrebbero conoscere è che la quantità di lavorazione richiesta per preparare una terapia differisce drasticamente tra CB-MNC e UC-MSC. La lavorazione del sangue del cordone ombelicale consiste principalmente nella centrifugazione del sangue per separare la componente MNC e questo richiede solo un paio d’ore. Al contrario, la preparazione di MSC per la terapia richiede di solito diverse fasi di crescita delle cellule in laboratorio, e questo può richiedere un mese per raggiungere una dose terapeutica. Si può letteralmente dire che non ci sono due laboratori che producono esattamente lo stesso prodotto MSC dal tessuto del cordone ombelicale, perché ci sono così tanti dettagli del processo, compreso il modo in cui le cellule sono state manipolate e quali sostanze chimiche sono state utilizzate, che possono differire tra i laboratori. Quindi, 40 milioni di UC-MSC di un laboratorio non sono le stesse di 40 milioni di UC-MSC di un altro laboratorio. Per fare solo un esempio, il Panama Stem Cell Institute fa crescere le UC-MSC per 5 passaggi36 mentre la Duke University si ferma dopo 2 passaggi37.

Properties	Cell Type
	Cord Blood MNC	Cord Tissue MSC
Donor-Patient Match	Partial HLA match (siblings are OK)	None
Typical Cell Dose	25 Million/kg	2 Million/kg
Laboratory Culture Time	None	4 weeks

Where can parents get autism therapy now?

All’interno degli Stati Uniti, la FDA permette le terapie di medicina rigenerativa solo come parte di studi clinici registrati. Potete trovare tutte le sperimentazioni statunitensi tramite il sito ClinicalTrials.gov, oppure potete cercare le sperimentazioni di reclutamento del sangue del cordone ombelicale sul sito di Parent’s Guide to Cord Blood. Al momento della pubblicazione di questo articolo, gli unici studi clinici disponibili per l’autismo in tutto il Nord America sono alla Duke University. La Duke sta facendo ricerche sulla terapia dell’autismo sia con CB-MNC che con UC-MSC, ma tutte le loro sperimentazioni si riempiono rapidamente. I genitori che hanno il sangue del cordone ombelicale conservato per il loro bambino con autismo, o un fratello completo di quel bambino, possono iscriversi alla terapia in corso “Expanded Access” con CB-MNC.

I genitori possono incontrare i detrattori che sostengono che “la maggior parte del sangue del cordone ombelicale nelle banche di famiglia non è buono”. Questo è smentito dai dati che il gruppo del dottor Kurtzberg ha pubblicato quando ha iniziato a trattare i disturbi del neurosviluppo con il sangue del cordone ombelicale conservato nelle banche di famiglia38: su 507 pazienti considerati per il loro primo studio di medicina rigenerativa, solo il 13% è stato escluso perché il numero di cellule nella loro unità di sangue del cordone era troppo basso. Su 184 bambini trattati, solo il 7% delle unità di sangue cordonale è stato trovato contaminato da batteri.

Molti genitori del Nord America si rivolgono alla clinica commerciale dello Stem Cell Institute di Panama, e il loro programma è descritto nella nostra intervista con il dottor Neil Riordan. Il Panama Stem Cell Institute tratta esclusivamente i pazienti con MSC dal tessuto del cordone ombelicale, che producono nel proprio laboratorio.

Il ritmo con cui questi due centri di trattamento vedono i pazienti è di 100/mese alla Duke University e 200/mese al Panama Stem Cell Institute, in base ai numeri dichiarati durante le presentazioni delle conferenze.

Le domande che i genitori dovrebbero fare alle cliniche che offrono la terapia con cellule staminali per l’autismo:

Qualunque clinica negli Stati Uniti che offra una terapia per l’autismo senza uno studio clinico registrato sta operando al di fuori della legge, il che solleva serie preoccupazioni sul perché il medico sarebbe motivato a correre tali rischi e qual è la qualità della terapia39,40. Per quei genitori che provano fonti non ufficiali di terapia con cellule staminali per l’autismo, ecco alcune domande da fare:

• Chiedete se la persona che consegna l’infusione è stata addestrata a gestire le reazioni avverse alle trasfusioni. Questa è una questione di sicurezza di base.
• Scopri che tipo di “cellule staminali” riceverai. Vedi sopra dove discutiamo se la corrispondenza tra donatore e paziente è necessaria per i diversi tipi di cellule staminali, e la possibilità che il paziente sviluppi anticorpi contro il donatore.
• Trovare la dose delle cellule staminali. Controlla la nostra tabella qui sopra dove mostriamo le dosi tipiche utilizzate negli studi clinici. Se la dose che vostro figlio riceve è significativamente più bassa della dose di prova raccomandata, allora potrebbe non essere sufficiente a produrre guadagni notevoli.
• Richiedete di conoscere l’identità del laboratorio che fornisce le cellule staminali.
• In seguito, contattate direttamente il laboratorio e chiedete di vedere i test indipendenti di terze parti del loro prodotto. Non dovreste pagare migliaia di dollari per “cellule staminali” senza avere la conferma che state effettivamente ottenendo cellule staminali vitali. Qualsiasi laboratorio che ha fiducia nel suo prodotto non dovrebbe esitare a fornire un rapporto di test di terza parte.
• Chiedete come le cellule saranno spedite alla clinica e trattate prima della terapia. Le cellule staminali vive devono essere tenute in condizioni criogeniche fino a poco prima di essere consegnate al paziente.
• Studiare fonti di informazione indipendenti sulla terapia proposta. Non fare affidamento solo su testimonianze, video e libri della clinica che vuole che tu acquisti i suoi servizi. La Società internazionale per la ricerca sulle cellule staminali (ISSCR) ha creato un sito web per i pazienti che fornisce una guida su “Cosa chiedere”.
• Leggete e rivedete attentamente qualsiasi contratto. Molti contratti con le cliniche hanno clausole che vietano la discussione dei risultati. Conoscere i propri diritti e considerare se qualsiasi clausola sembra ostile.
• Attenzione che se il vostro bambino riceve la terapia ora in una clinica a scopo di lucro, questo potrebbe in seguito squalificare il vostro bambino dalla partecipazione ad una sperimentazione clinica.

Riservazioni cautelative

La terapia con cellule staminali per l’autismo è ancora un trattamento sperimentale che è sotto ricerca. Quando una clinica vi promette che vedrete dei miglioramenti e/o sostiene che la stessa terapia a base di cellule staminali può curare tutto, correte! Nella vera medicina, i risultati non sono garantiti e non ci sono guaritori.

Diffidate dei consigli di persone che hanno “fatto la loro ricerca” guardando video su YouTube. La vera ricerca è pubblicata nelle riviste peer-reviewed, e puoi cercare le riviste tramite PubMed o Google Scholar.

Ricorda che il sito della Parent’s Guide to Cord Blood Foundation non sostituisce il parere medico di un medico.

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