ドパミン-作用機序

ドパミン伝達に影響を与える薬剤の作用部位を図1に示す。 多くの薬物は、ドーパミンの受容体を遮断または刺激することによって、ドーパミンの伝達に直接影響を与える。 例えば、抗精神病薬はドーパミン拮抗薬であり、高プロラクチン血症やパーキンソン病の治療に用いられるブロモクリプチンはドーパミン作動薬である。

臨床的に重要ないくつかの薬剤は、例えば、ドーパミンに変換されるレボドパや、末端貯蔵部からメタンを放出させるアンフェタミンといった間接的な作用をする。 他の薬物は、ドーパミンの取り込みや代謝を阻害することで、シナプスのドーパミンの濃度を増加させる。 例えば、コカインはドーパミンの再取り込みトランスポーターの強力な阻害剤であり、これが中毒性の基礎になっていると思われます。 一方、MAO-B阻害剤であるセレギリンは、その分解を阻害することによりドーパミン濃度を上昇させます。

Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail)
Receptor subfamily	Location	Action	Therapeutic potential
Central
D1 and D2	substantia nigra and striatum	motor control	agonists – Parkinson’s disease
D1 and D2	limbic cortex and associatedstructures	information processing	antagonists – schizophrenia
D2	anterior pituitary	inhibits prolactin release	agonists – hyperprolactinaemia
Peripheral
D1	blood vessels	vasodilatation	agonists – congestive
D1	proximal tubule cells	natriuresis	heart failure and
D2	sympathetic nerve terminals	decreases release	hypertension

Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.

Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2).

• 黒質から線条体（尾状核と被殻）に投射する黒質経路は、運動機能の制御に関与する領域であり、病的過程への関与が考えられることから、これらの経路のうち2つが大きな関心を集めています。 黒質経路のドパミン神経細胞の変性は、パーキンソン病の運動症状である徐脈、振戦、硬直と関連しています。
• 腹側被蓋野からそれぞれ大脳辺縁系と大脳辺縁系皮質に投射する中脳室経路は、認知と情動に関連する領域である。 中脳辺縁系におけるドーパミン神経伝達の過剰な活性が、統合失調症の陽性症状、すなわち思考障害、妄想、幻覚の背景にあるという証拠があるのです。

ドパミン受容体のサブタイプ
ドパミンの作用は、単一の受容体との相互作用ですべてを説明することはできない。 このため、ドーパミン受容体は、生理的または生化学的な反応に基づいて、D1およびD2サブタイプに分類されるようになったのです。 D1受容体は刺激するのに対し、D2受容体はアデニル・サイクラーゼの活性を低下させるか、あるいは変化させません。 (アデニルシクラーゼはアデノシン三リン酸を環状アデノシン一リン酸に変換する酵素であり、ドーパミンに対するシナプス後反応を媒介します)。 その後、各サブタイプに選択的なアゴニストとアンタゴニストが開発され、その局在と機能が研究されるようになりました。

この状況は、分子生物学的手法の応用により、薬理学的に異なる5つのドーパミン受容体サブタイプ、D1、D2、D3、D4、D5が同定されたことにより、過去2年間に部分的に解決されました。 これらのサブタイプは、α、βアドレナリン受容体やムスカリン受容体を含むスーパーファミリー受容体に属し、ドーパミン結合部位を形成する7つの膜貫通領域（膜貫通ドメイン）の存在によって構造的に特徴づけられています（図3）。 D1およびD5受容体は、膜貫通ドメインのアミノ酸配列に80％の類似性（相同性）があることから、D1サブファミリーのメンバーとして分類される。 同様に、D2、D3、D4受容体も実質的な相同性を有しているため、D2サブファミリーのメンバーとして分類される。 この2つのサブファミリーは、膜貫通ドメインの相同性が異なるため、薬理学的な選択性の構造的根拠を与えています。

ドーパミン受容体
D1受容体サブファミリー-D1およびD5受容体サブタイプ

D2受容体サブファミリー-D2、D3およびD4受容体サブタイプ

分子生物学によってドーパミン受容体のサブタイプの特定と局在は容易になりましたが、その機能の解明には特定のサブタイプの活性化やブロックする薬の開発が待たれています。

D2受容体サブファミリー

局在と機能
シナプス後D2受容体は、線条体、辺縁系（側坐核、嗅球）、視床下部、下垂体などのドーパミン神経投射部位に存在する。

ラットの線条体D2受容体サブファミリーを活性化すると、動物の活動量の増加を伴う反復的な嗅覚と齧歯からなる、定型として知られる行動症候群が生じます。 アンフェタミン摂取後に人に観察される反復行動には、同様の神経化学的基盤があるのかもしれない。 一方、線条体D2受容体サブファミリーを遮断すると、ラットでは筋硬直の著しい増大が、ヒトではパーキンソン様症候群が引き起こされる。

D3およびD4サブタイプは、D2サブタイプよりはるかに少ない数で、分布も異なります。 D3受容体は主に辺縁系領域に存在し、線条体には低濃度であるのに対し、D4受容体は前頭葉皮質、扁桃体、中脳、髄質に存在することが分かっています。

治療への影響
ドーパミンのアゴニストとアンタゴニストによってもたらされる効果は、その選択性に依存します。 また、「鍼灸師は、鍼を刺すときに、鍼を刺さないように注意しなければならない。

D2受容体サブファミリーは、抗精神病薬の臨床効果がD1ではなくD2受容体サブファミリーへの親和性に関係するという観察から、統合失調症の陽性症状に関与していると考えられている。 しかし、D2サブファミリーの受容体は大脳辺縁系と線条体の両方に存在するため、その遮断はそれぞれ望ましい精神病の抑制と好ましくないパーキンソン様の副作用の出現をもたらします。 プロラクチン放出を抑制するD2受容体の遮断は、血漿プロラクチン濃度の上昇をもたらします。

最近、D3受容体のクローニングと同定に関心が集まっています。 大脳辺縁系に局在することから、認知・情動機能に関与している可能性があり、抗精神病薬治療の重要なターゲットとなる。 この仮説は、従来D2受容体に選択的であると考えられていた抗精神病薬（ラクロプリド、ピモジド）、非選択的抗精神病薬（フルペンチキソール、クロルプロマジン）、非定型薬のクロザピンがすべてD3受容体と相互作用するという知見によって支持されている。 もしD3受容体の遮断が抗精神病作用に関与しているとすれば、選択的D3拮抗薬は運動やホルモンの副作用のない抗精神病薬療法を提供する可能性が十分にある。 逆に、パーキンソン病においてD3活性を持たないドパミンアゴニストを使用すれば、精神病様の副作用の発生率が低下することが予測される。

最も最近見つかったD2亜科の一員です。 D4受容体も同様の理由で注目されている。 特に注目すべきは、統合失調症と診断された人々の脳において、対照群と比較してD4受容体の結合が6倍増加していることを示した死後調査の結果である。 本薬はD2受容体よりもD4受容体への親和性が10倍高く、これが抗精神病作用の基礎になっていると考えられる。

D1受容体サブファミリー

局在と機能
D1受容体はD2受容体と構造的に異なる点がいくつかあります（図3）。 D1受容体の分布はドパミン作動性ニューロンの投射領域に対応しています。 したがって、D1受容体は線条体、側坐核、嗅覚結節に最も多く存在します。

同様に、最近クローニングされたD5受容体の機能は不明です。

興味深いことに、実験的研究において、D2受容体サブファミリーの受容体が仲介する効果は、D1受容体サブファミリーの同時刺激に依存しており、したがって、D1受容体サブファミリーに「実現」機能が帰属されています。 D1受容体がD2受容体の作用を「可能にする」作用の神経化学的基盤は不明ですが、アデニル・サイクラーゼ活性の変化とは関係がありません。 この複雑な相互作用の結果として、D1およびD2拮抗薬によって錐体外路性の副作用が生じる可能性があり、D1活性の高い拮抗薬を用いてその発生を抑えようとする試みは失敗している。 逆に、運動制御におけるD1受容体の関与は、パーキンソン病の運動症状の管理において、D2アゴニストのブロモクリプチン（ドーパミンはD1およびD2活性を有するため）がレボドパと一緒に投与されるとより効果的である理由を説明できるかもしれない。

末梢のドーパミン受容体
末梢のドーパミン受容体は、血流、糸球体濾過量、ナトリウム排泄、カテコラミン放出、心臓への強心作用などの変化を媒介します。

局在と機能
i. D1サブファミリー

D1受容体は脳、冠状動脈、腎臓、腸間膜、脾動脈の血管に局在しています。 活性化すると血管拡張が起こります。 また、腎臓では内・外髄質、糸球体、近位輸液細管など様々な部位に存在し、活性化するとナトリウムや水の排泄が促進されることが分かっています。 最近のクローニング研究で、脳で発現しているD1、D2受容体のサブタイプはいずれも腎臓でも発現していることが確認されています

ii. D2サブファミリー

D2受容体は心臓、腸間膜動脈、腎臓、副腎髄質で発見されています。 D2受容体は交感神経の末端にあり、ノルアドレナリンの放出を抑制することによって血管拡張を引き起こします。 D2受容体には2つの集団が同定されており、そのうちの1つは中枢のD2受容体と同じものであると考えられています。

治療上の意義
ドーパミンは、血管への作用や腎臓への作用を通じて心血管系の調節に重要な役割を果たしますが、血圧調節における中心的な役割は未解決のままです。 ドーパミンは腎内ナトリウム利尿ホルモンとして作用し、本態性高血圧症では腎内ドーパミンの形成が欠損しているという証拠が特に注目されている。 このため、高血圧やうっ血性心不全を治療するために、末梢のD1受容体を選択的に刺激する薬剤が探索されています。

まとめ
過去10年間で、脳と末梢におけるドーパミンの作用について多くの新しい情報がもたらされ、統合失調症、パーキンソン病、本態性高血圧など様々な病態におけるその役割が確立されました。 さらに最近では、分子生物学的手法により、少なくとも5種類のドーパミン受容体サブタイプの存在が明らかになり、ドーパミンの作用の多様性を理解することができるようになりました。

さらに読む

アンデルセンPH、ギングリッチJA、ベイツMD、デアリーA、ファラルドーP、セノグレスSE、その他、ドーパミン受容体のサブタイプ：D1/D2分類を超えて . Trends Pharmacol Sci 1990; 11:231-6. でのコメント。 Trends Pharmacol Sci 1990; 11:357.

Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. コカインの強化特性に関するドーパミン仮説。

Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW.

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