はじめに
最新の経皮的冠動脈インターベンション（PCI）と冠動脈バイパス移植（CABG）技術にもかかわらず、安定冠動脈疾患（SCAD）患者のかなりの割合で、狭心症症状が続くか再発することが分かっています。 いくつかの無作為化試験やメタアナリシスにより、PCIやCABGの術式にかかわらず、SCADで再灌流を受けた患者の約30％が狭心症の症状を経験し続けていることが示されています。 従って、抗狭心症薬の使用は、これらの患者における一般的な治療法である。 現在のESCガイドラインでは，安定狭心症の治療には第一選択薬と第二選択薬の使用が推奨されている。しかし，これらの患者は，常にではないが，しばしばいくつかの危険因子や合併症を併せ持ち，治療法を変え，また，実際には冠動脈疾患の発症につながった可能性もある。 この記事では、患者の特徴や併存疾患に応じて治療を個別化するために、安定狭心症治療の推奨に関するエビデンスを要約する予定である。
特定の条件における安定狭心症の治療
安定狭心症と血圧値
安定狭心症の治療に関する現在のESCガイドラインでは、レニン-アンジオテンシン系（RAS）遮断薬は予後に有利な変化を与えると考えられるので、症状緩和にはカルシウムチャンネル遮断薬（CCB）やβ遮断薬、長時間作用型硝酸薬を使うことが推奨されています。 しかし、RAS遮断薬はCCBやβ遮断薬と同様に、大きな降圧効果を持つ薬剤であることを念頭に置かなければならない。 事実，これらの薬剤は，動脈性高血圧の管理に関する現在のESH/ESCガイドラインで提案されている5つの降圧薬クラスのうちの4つである。 したがって、降圧治療を必要とする安定狭心症の患者において、ESH/ESCガイドラインは、血圧（BP）低下に加えて、これらの薬剤が他の補助的特性（予後または症状緩和の観点から）も示すことから、これらの薬剤の使用も提案しています。
しかし、これらの薬剤の投与に関する問題は、低 BP レベルの患者において遭遇するものです。 Jカーブ現象（血圧が著しく低下した場合に予後が悪化する現象）により説明されるように、低血圧は安定狭心症患者の心血管イベントを誘発する可能性が高いのです。 安定冠動脈疾患（SCHD）患者が有害事象を呈する可能性のある血圧の有効な閾値はないにもかかわらず、収縮期血圧の120mmHgという閾値が基準として使用されることがある。 最近、CLARIFYレジストリのSCAD患者22,672人のデータから、収縮期血圧/拡張期血圧（SBP/DBP）が120/70mmHg未満の患者では、CVイベントのリスクが高いことが明らかになった（それぞれ、調整HR 1.56, 95% CI: 1.36-1.81/ 調整HR 1.41, 95% CI: 1.24-1.61 ）。 また、心疾患の既往がある患者では、収縮期血圧を120～130mmHg未満に低下させた場合に心筋梗塞の発生率が増加することが繰り返し報告されている 。 SPRINT試験では、120mmHgまでの降圧は、低血圧、失神、電解質異常、急性腎障害などの複数の副作用の増加と関連していたが、心筋梗塞や心イベントの点では有益性はなかったとされている。 最近、安定狭心症でSBP<120 mmHgの患者は、過度の血圧低下を避けるために血圧低下抗狭心症薬を控えるべきというアルゴリズムが提案されました（図1）。 その代わりに、SBP値が低い（<120 mmHg）患者には、BP値に影響を与えない（または影響を最小限に抑える）薬剤を使用することを提案した。 患者の併存疾患と危険因子による個別治療 .
安定狭心症と心拍レベル
冠動脈疾患患者の心拍（HR）増加が、虚血と狭心症状につながる心筋酸素需要を増加させて、有害であるとする確固たる証拠群が存在する。 現在のESCガイドラインでは、心拍数を低下させるために、β-ブロッカー、アイバブラジン、非DHP（ジヒドロピリジン）系CCBなどの心拍数低下薬の使用を推奨している。 しかし、過度の心拍数低下は、クロノトロピック不全に関連する症状や影響により有害であるばかりでなく、心房細動の発生率を高める可能性があることを念頭に置かなければならない。 SIGNIFY試験の結果、心拍数が過度に低下した患者では、心血管系イベントおよび心房細動のリスクが増加することが示された後、心拍数低下剤を使用してはならない閾値について議論が起こった。 最近、60bpmという閾値が提案された（ただし、SIGNIFYの知見によれば、70bpmより低いHRではivabradineを開始すべきではない）。
特定疾患における安定狭心症治療
安定狭心症の管理に関する現在のESCガイドラインでは，症状緩和のためにいくつかの薬剤を使用することを提案しているが，これらの薬剤はどれも予後を改善しないことを認めている。 さらに、第一選択薬と第二選択薬は同じレベルのエビデンスでサポートされているようだ。
安定狭心症の糖尿病患者
安定したCAD患者の約33%は、糖尿病(DM)にもかかっています。 DMの存在は、より広範な血管疾患と、より深刻な虚血負荷（狭心症と無症候性の両方）をもたらす。 狭心症の糖尿病患者を治療する場合、代謝プロファイルが陽性または少なくとも中性である薬剤を優先しなければならない。 ラノラジンは、HbA1c値を減少させる好ましい効果を持つ抗狭心症薬である。 プラセボ対照無作為化試験において、この薬剤の使用はHbA1cレベルの有意な低下と関連しており、HbA1c <7.0% に達した被験者の割合は、プラセボと比較してラノラジン群でより高かった（25.6% 対 41.2%；p=0.0004 ）。 糖尿病患者におけるβ遮断薬の使用については、糖尿病患者の新規発症や血糖値プロファイルの悪化の発生率が高いことから、議論がなされてきた。 このような好ましくない影響は、非血管拡張性β遮断薬の大部分に限られるようである。 事実上、血管拡張性β遮断薬はインスリン感受性を改善し、脂質プロファイルに悪影響を及ぼさないので、好ましい代謝プロファイルを示す。 さらに、糖尿病患者におけるトリメタジジンの使用を支持するデータもいくつかある。 無作為プラセボ対照試験において、本剤（20mg×2週間）の投与により、空腹時血糖値の低下が認められたが、本試験およびトリメタジジンを用いた試験の多くは、サンプルサイズが小さかったという。
したがって、ラノラジンや血管拡張性β遮断薬などの好ましい代謝プロファイルを持つ薬剤、またはイバブラジン、ニコランジル、CCBやおそらくトリメタジジンなどの中性プロファイルを持つ薬剤が、症状緩和のために狭心症とDM患者において優先されるべきなのである。
安定した狭心症と左室収縮機能障害
駆出率が低下した心不全（HF）症例の約70％は、直接CADと関連しており、HFと安定した狭心症を持つ患者には、狭心症発作を軽減するだけでなく予後に好ましい影響を与えるかもしれない薬を投与することが望まれます。 患者へのβ遮断薬の投与は、狭心症の症状を軽減するだけでなく、HFの進行を遅らせると同時に、HFによる入院率を減少させ、予後を改善する可能性があります 。 さらに、このような患者さんへのivabradineの使用は、症状の緩和だけでなく、HFによる入院の減少や一般的な予後の改善という点でも有益です。 BEAUTIFUL試験では、左室駆出率（LVEF）<40% の患者にイバブラジンを投与したところ、複合エンドポイントの致死性および非致死性心筋梗塞が36%（p=0.001）、血行再建が30% （p=0.016 ）減少し、心拍数>70 bpmの患者においては有意差が認められたと報告されています。 したがって、駆出率が低下した安定狭心症とHFの患者には、症状の軽減とともに、CVの罹患率と死亡率の減少に有利な効果があるので、βブロッカーとivabradineの使用は好ましい。 一方、従来のレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬の代わりにhydralazine/isosorbide dinitrateを使用することは、この組み合わせが狭心症発作を誘発する可能性があり、問題があると考えられる。 同様に、心不全のある心不全患者（HFrEF）におけるラノラジンの安全性は不確かであるため、慎重に使用しなければならない。 硝酸塩は血管拡張作用と抗狭心症作用を併せ持つため、潜在的な役割を持つ可能性がある。 ニコランジルやジヒドロピリジン（DHP）系CCBの投与は、左室収縮機能障害（LVSD）を有するHF患者において安全であることが示されている。 残念ながら、HF患者の左室駆出率（LVEF）中位または維持域（LVEF40〜49％および>50％）に関する有意なデータはない。 まだ、病的状態や死亡率を減少させるような説得力のある治療法はない。
安定狭心症と心房細動
心房細動は心拍数を増加させ心筋の酸素消費を増やすので狭心症症状を悪化させる可能性がある。 したがって，安定狭心症と心房細動の患者には，β遮断薬やnon-DHP CCBなどの心拍数を低下させる抗狭心症薬が優先されるべきである。 これらの薬剤は急性期の心拍コントロールだけでなく、長期的なコントロールにも有用である。 ivabradineのような抗狭心症作用を持つ心拍数低下薬は、AFに無効であるため、推奨されない。 さらに、SIGNIFY試験におけるivabradineは、プラセボと比較して心房細動の発生率を増加させた（5.3%対3.8%、p<0.001） 一方、ivabradineに関する11試験のデータを評価した21,571人の患者のメタ分析では、この薬剤による治療は1.15（95% CI: 1.07-1.24, p0.0027）という相対リスク増加と関連していた …。 ラノラジンは心房細動と上室性不整脈を全般的に抑制するようである ……このことは、ラノラジンが心房細動と上室性不整脈を抑制することを意味する。 CABGを受けた393人の患者を登録したレトロスペクティブな研究では、CABG後の心房細動の予防において、ラノラジン（術前に1500mg、その後1000mgを1日2回、10〜14日間）は、アミオダロン（術前に400mg、その後200mg、10〜14日間）より優れていた（17.5％ vs 26.5%, p=0.035） …． さらに、発作性心房細動患者を対象にラノラジンとドロネダロンの単独または併用の効果を検討した第 2 相試験では、ラノラジン 750mg b.i.d と低用量のドロネダロン 225mg b.i. の併用投与が有効であることが確認されました。
抗狭心症薬の組み合わせ
通常、安定狭心症の患者は、狭心症の症状を抑えるために複数の薬剤を必要とします。 そのため、大半の研究では、様々な抗狭心症薬が他の抗狭心症薬の上に投与されている。 しかし、すべての抗狭心症薬が併用できるわけではない。 ivabradine、ranolazine、nicorandilの併用は、安全性のプロファイルが不明であるため、推奨されない 。 事実上、この問題を扱った研究はないか、サンプルサイズの小さい非常に少数の研究である。 さらに、SIGNIFY試験の結果、イバブラジンと非DHP CCBsの併用は、HRを有意に低下させたため、禁忌とされている。 事実上、ベラパミルまたはジルチアゼムは中程度のCYP3A4阻害剤であり、イバブラジンはCYP3A4によって代謝されます。 CYP3A4阻害剤や誘導剤は、アイバブラジンと相互作用しやすく、その代謝や薬物動態に臨床的に重要な影響を与えます。
結論
安定狭心症患者は、通常いくつかの併存疾患を抱えています。 どの抗狭心症薬もほぼ同程度の効果しかなく、生存率の向上は見込めないため、様々な条件や併存疾患を考慮した個別の治療法を提案する必要がある。