要旨
背景. 心房中隔瘤（ASA）は心房中隔の先天性奇形であり，成人における有病率は1～2％である。 ASAは心エコー検査における偶発的な所見とされてきたが，その構造的・臨床的な関連に関心が高まってきている。 目的 ASA患者と年齢・性別をマッチさせた対照群患者の臨床的特徴および心エコーパラメータを調査・比較すること。 方法 410名のASA患者を前向きに研究に登録した。 33名の患者を除外した後、残りの377名の患者を研究グループとした。 対照群は、年齢と性別をマッチさせたASAのない377人の患者から構成された。 結果 大動脈弁逆流および僧帽弁逆流はASA患者でより多く観察され、上行大動脈瘤（AAA）、卵円孔開存（PFO）、心房中隔欠損（ASD）の患者の割合は対照群患者と比較してASA患者でより高かった。 大動脈基部直径は対照群に比べASA患者で大きかった（それぞれ29.2 ± 3.9, 28.6 ± 3.1, ）． 上行大動脈の直径は，ASA 患者では非 ASA 患者に比べて大きかった（44 ± 0.3，41.5 ± 0.2，）． ロジスティック回帰分析の結果、僧帽弁逆流（OR：2.05、95％CI：1.44-2.92、）およびPFO（OR：11.62、95％CI：2.64-51.02、）はASAの存在と正の独立した関連性を有していることがわかった。 AAAは、統計的に独立してASAと関連する傾向があった（OR: 2.69, 95% CI : 0.97-7.47, )。 結論 ASA患者では、年齢と性別をマッチさせた対照群と比較して、僧帽弁／大動脈弁閉鎖不全症、AAA、PFO、ASDの発生率が高いことが示された。 さらに、ASAは軽度の僧帽弁閉鎖不全症およびPFOと有意かつ正の相関があることを示した。 はじめに
心房中隔瘤（ASA）は、右心房または左心房に膨らみ、時には両心房の間で振動する楕円窩の領域で冗長で可動性の心房中隔組織からなる心房中隔の先天性奇形である。 成人では稀であり、偶発的な所見である。 ASAの有病率は成人人口の2-3％である。 この心臓の異常の臨床的関連性は不明であるが、いくつかの報告では心塞栓性脳梗塞に関与する可能性が示唆されている 。
最近、Yetkinらは、経胸壁心エコー検査（TTE）を受けた成人患者16570人を含む比較的大きな患者集団におけるASAの有病率と特徴を調査しました。 ASAの有病率は2.4％で、女性優位（72％）であることが記録されている。 さらに、弁逆流と上室性不整脈がASAに最も多く合併する病態であることが示された。 Jatavらによって最近発表された15234人の患者を含む別の研究でも、有病率と性別の点で同様の所見が観察された。 本研究では、弁膜症や先天性心疾患を含む心エコー異常がASA患者においてより一般的であると仮定した。 そこで、ASA患者と年齢・性別をマッチさせた対照群患者の臨床的特徴および心エコーパラメータを比較することを目的とした。
2 方法
2.1. 研究対象者
アンカラヌムネ教育研究病院の現地倫理委員会は研究プロトコルを承認し、研究はヘルシンキ宣言に従って実施された。 また，研究参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。 ASA患者410名がプロスペクティブに連続的に研究に登録された。 18歳以上の患者を2016年1月から2018年2月の間に循環器内科外来から募集した。 患者の主訴は、胸痛（46％）、呼吸困難（37％）、動悸（35％）、疲労（9％）、静脈疾患脚症状（9％）、発汗、吐き気、嘔吐（5％）、失神（2％）であった。 参加基準に合致しない33人を除外し、残りの377人を研究グループとし、統計解析の対象とした。 対照群は、ASAの投与を受けず、年齢と性別をASA患者と一致させ、対象基準を満たした377名で構成された。 対照群は、前向きに研究に参加した。 リウマチ性心疾患、肺性心、慢性閉塞性肺疾患、左室駆出率<50% 、閉塞性肥大心筋症、心房中隔を含む胸部手術の患者は分析から除外された。 関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、マルファン症候群などの結合組織障害も除外基準とされた。 しかし、両群とも結合組織疾患を理由に除外された患者はいなかった。 結合組織疾患の既往、検査、結合組織疾患を示唆する検査所見により、患者を除外した。 除外基準を含む研究のフローチャートも図1に示す。
研究に組み込まれた患者は、ベースラインの臨床パラメータを調べ、研究チャートに記録された。 動脈性高血圧は、140/90mm-Hg以上の血圧測定が繰り返されるか、降圧剤が使用されることで定義されました。 糖尿病（DM）は、複数回の測定で空腹時血糖値が126 mg/dL以上、またはいずれかの測定で血糖値が200 mg/dL以上、または抗糖尿病薬の積極的使用と定義された。 喫煙は、過去6ヶ月間の現在の喫煙と定義された。 高脂血症は、ベースラインのコレステロール値が>200 mg/dlおよび/または低密度リポタンパク質コレステロール値が>130 mg/dl、または過去に高コレステロール血症と診断され治療を受けていることと定義されました。 冠動脈疾患（CAD）は、心筋梗塞の既往の心電図的徴候、心筋梗塞を示す左室壁運動異常の心エコー所見、血管造影上証明された重度の冠動脈狭窄>50% と定義されました。 虚血性脳卒中は、神経科医によって診断された血管由来の新規発症の神経障害が24時間以上続くか、原発性頭蓋内出血の証拠がなく死亡するまでと定義された
2.2. 経胸壁心エコー検査
すべてのTTE検査は、参加者の外来循環器クリニック入院中に、2.5MHz位相配列のVividS5 Pro System (General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin, USA) を使用して実施された。 登録期間中は、試験プロトコルを盲検化した同じ循環器医が心血管検査と心エコー測定を行った。 患者は左心房、大動脈輪、上行大動脈、左心室拡張末期径および収縮末期径を左側臥位で傍胸骨長・短軸、頂部4・5室観などの標準画像計測を受けた。 必要に応じて胸骨上および肋骨下からの追加計測を行った。 すべての心エコー検査は米国心エコー図学会の勧告に適合していた。 大動脈弁逆流の重症度と僧帽弁逆流の重症度は、欧州心エコー学会の勧告によって測定された。 簡単に言えば、大動脈弁逆流のジェット幅が小さいものを軽度、中間のものを中等度、中心部のジェットが大きいものを重度大動脈弁逆流として等級付けを行った。 同様に、僧帽弁中心部のカラーフロージェットは軽度、中間ジェットは中等度、非常に大きな中心ジェットまたは左心房後壁に付着、旋回、到達する偏心ジェットは重度僧帽弁逆流と評価した． ASAはHanleyらによって発表された基準に従って定義された。 要約すると、心房間中隔の左または右心房への突出が15mm以上、または呼吸周期中の相前後する突出が15mm以上で、動脈瘤の基部が直径15mm以上であればASAが存在するとされた。 PFOは、カラードップラー画像および/または安静時または咳やバルサルバなどの挑発的操作による撹拌生理食塩水の静脈内注射によって診断された右心房間シャントの観察と定義された。 上行大動脈瘤（AAA）は上行大動脈の直径が4.0cm以上であれば診断した．
経食道心エコー（TEE）検査は一部の患者のみに実施された。 TEEはPFOの存在を除外するため，ASDが疑われる場合に評価するため，あるいは確定診断のために行われた。 ASAの評価はTTEのみで行った。 簡単に説明すると、少なくとも4時間の絶食後に外用薬（リドカイン）で麻酔をかけ、左側臥位で食道挿管を行った。 前述したように，TEE検査は全例に適用されたわけではない． PFOとASDの診断は、TEE検査時に安静時およびバルサルバ法にてカラードプラー画像と撹拌生理食塩水の静脈内注射の両方により行った。 投影と計測は米国心エコー学会のガイドラインに従った． 754名の患者を含む研究グループ全体のうち、TEE検査を行ったのは42名のみであった
2.3. 統計解析
すべての統計解析は、SPSSバージョン16.0（SPSS, Inc.、シカゴ、イリノイ州）を用いて行った。 連続変数は平均値±標準偏差として表現し、カテゴリー変数はカウントおよび/またはパーセンテージとして表現した。 2群間のパラメトリック値の比較は、独立標本t検定により行った。 カテゴリー変数はカイ二乗検定で比較した。 ロジスティック回帰分析を行い、ASAと心エコーパラメータ（左心室、左心房、大動脈基部直径、僧帽弁および大動脈弁逆流、AAA、僧帽弁逸脱、PFO、ASD、心室中隔欠損（VSD））の関連性の可能性を同定した。 両側が統計的に有意とみなされた。
3. 結果
研究対象者のベースラインの臨床、人口統計学的特性、心エコー測定、病態を表1に示した。 年齢、性別、高血圧、DM、喫煙状況、CAD、高脂血症に関して、群間差はなかった。 左心房前後径、左心室拡張末期径、収縮末期径、駆出率、MVP、VSDの有無などの心エコーパラメータは両群で同様であった。 大動脈基部直径は対照群に比べASA患者で大きかった（それぞれ29.2 ± 3.9, 28.6 ± 3.1, )． 上行大動脈径はASA患者においてASA非患者と比較して大きかった（44 ± 0.3, 41.5 ± 0.2, ）。 大動脈弁逆流（それぞれ16.1% vs. 11.1%, , ）と僧帽弁逆流（それぞれ39.2% vs. 24.6%, , ）は，対照群よりもASA患者でより多く観察された． ASA群で僧帽弁閉鎖不全症を発症した148人のうち、145人（98％）は重症度が軽度の僧帽弁閉鎖不全症であった。 また、AAA（4.5％ vs 1.5％）、PFO（6.1％ vs 0.5％）、ASD（2.3％ vs 0.2％）の割合は、対照群に比べASA患者で著しく高いことが示されました。
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Logistic regression analysis revealed that mitral valve regurgitation (OR: 2.05, 95% confidence interval: 1.44–2.92, ) and PFO (OR: 11.62, 95% confidence interval: 2.64–51.02, ) were positively and independently associated with the presence of ASA, as shown in Table 2. AAA tended to be statistically and independently associated with ASA (OR: 2.69, 95% CI : 0.97–7.47, ). Other echocardiographic measurements including left anterior-posterior dimension, left ventricle end diastolic and systolic diameter, aortic root diameter, and pathologies including aortic valve regurgitation, MVP, ASD, and VSD were not associated with ASA.
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4. Discussion
Interatrial septum has three components named as septum primum, septum secundum, and atrioventricular canal septum. At different embryological stages during gestation, these three components fuse and form “fossa ovalis,” which allows for the continuous passage of oxygenated placental blood from the right atrium to left portion of the heart. Physiologically, interatrial septum permits this shunt until birth, and after birth, it is closed with the increase in pulmonary blood flow.
ASAの最初の報告は1934年にLangとPosseltによって発表されましたが、以前の報告で全身性塞栓症との関連が示されて以来、特に関心を集めています。 当初は稀な先天性異常と定義されていましたが、二次元TTEの開発・普及により、その確定性は高まっています。 これまでの心エコー図検査では、有病率は2～3％であり、女性に多いと報告されている 。 しかし、有病率と性別の優位性は、患者集団、一般に認められた診断基準、適用される診断方法によって、いくつかの要因に影響される可能性があることに注意する必要がある。 ASA の診断基準には、6～15 mm の間で様々な研究において使用されているいくつかのカットオフレベルがある。 本研究では、先に述べたHanleyらによって1985年に定義された診断基準を適用した。 TTEは、その適用範囲の広さと簡便さから、ASA患者の主な診断方法として受け入れられている。 しかし、PFOやASAのような心房中隔の異常を検出するためには、TEEは経胸壁検査より優れていることが示唆された。 我々の研究では、TTEで患者を検査した。 TEEは全例に適用したわけではない。
ASAはPFOやASDを含む先天性心疾患と関連があることが示されており、これらは全身性塞栓症とも関連があることが知られている。 また、MVP、大動脈弁および僧帽弁閉鎖不全症、AAAなどの弁膜症がこれらの患者に多いことが知られている。 Cabanesらは、一部若年の脳梗塞患者を対象にASAの役割を検討し、ASAとPFOがともに対照群に比べ脳卒中に有意に関連することを明らかにした。 この研究では，全例にTEEを適用している． Müggeらは，ASA患者を対象にTEEを実施し，レトロスペクティブに検討した． その結果、TEEはTTEよりもASAの検出に優れており、ASAは心原性塞栓症のリスクファクターであることが示された。 さらに、ASAに関連する最も一般的な異常は、先天性心疾患、特にPFOであることを明らかにした。 先行研究と比較すると、先天性心疾患と脳卒中に関しては、同様の結果が得られた。 PFOとASDはASA患者でより頻度が高かったが、ロジスティック回帰分析ではPFOのみがASAと有意な関連を示した。 VSDは両群間に差はなかった。 最近発表されたYetkinらによる16570名の患者を対象とした研究では、僧帽弁逆流と大動脈弁逆流がASA患者で最も一般的な病態であった。 彼らの研究では、ASA患者の39％が僧帽弁閉鎖不全症を、16％が大動脈閉鎖不全症を有していた。 我々の研究では、大動脈弁および僧帽弁の逆流を含む弁膜症は、ASA患者において有意に頻度が高かった。 また、AAAはASA患者でより頻度が高く、上行大動脈基部の直径はASA患者で有意に大きかった。 しかし，ロジスティック回帰分析では，僧帽弁閉鎖不全症のみがASAと有意かつ独立に関連していた． したがって、ASA患者に弁閉鎖不全症およびAAAが他の患者と比較して高頻度に存在することは、ASAの病態生理における結合組織病理の役割の可能性を示唆するものである。 この仮説と一致して、以前の報告でAAAと同様の細胞外組織を含む全身性血管炎であるベーチェット病を患う患者において、ASAの有病率の増加が記録され議論されています。
僧帽弁逆流は、LV収縮期を通して僧帽弁尖が十分に僧帽環状開口を覆わないときに生じ、左室壁および心筋機能異常がない場合、それは一般的に原発僧帽弁逆流として分類されています。 一次性僧帽弁閉鎖不全症は、僧帽弁尖、交連、脊柱自体の機能異常のことを指す。 本研究の範囲ではないが、弁膜構造の細胞外マトリックスがわずかに弱くなることで、僧帽弁の柔軟性や動きが変化し、僧帽弁閉鎖不全症になった可能性がある。 血圧の上昇は左心室圧の上昇と相関しており、その結果、僧帽弁および大動脈弁はより高い物理的ストレスにさらされるという事実を考えると、僧帽弁および大動脈弁は、より高い物理的ストレスにさらされる。 また、高血圧に長期間さらされることで、僧帽弁や大動脈弁の構造や機能に変化が生じ、逆流を引き起こす可能性があります。 しかし、ASAを発症している患者と発症していない患者で高血圧の割合が同じであることから、我々の研究集団における弁逆流の一因としての高血圧の役割は排除されています。 さらに、DM、喫煙、高脂血症、CADなどの心血管危険因子は、ASAの有無にかかわらず、有意な差はなかった。 また、左心室駆出率や左心房・心室の大きさなど、左右の心房圧差に直接影響すると思われる因子も、群間で同程度でした。 2つの疾患の関連は、心臓の線維組織の結合性疾患であるという仮説が立てられた。 しかし、2群間でMVPの有無に関する差は認められなかった。 このことは、MVP の診断基準がより厳密であることで 説明できるかもしれない。 私たちの所見と一致するように、Jatav らもまた、ASA 患者における MVP の割合が非常に低いことを見出している。 心エコーによる MVP の有病率は、心エコー診断基準の変更により、ここ数十年で著しく減少している。 この研究に照らして、ASA と結合組織病の因果関係を明確にすることは困難である。 結合組織病は除外基準として定義されているが、結合組織の構造変化によって生じるAAA、ASA、僧帽弁閉鎖不全症の共存・関連については、明確な結合疾患そのものではなく、結合組織構造の変化を介してASAと他の関連疾患の間に因果関係が存在する可能性があると考えられる。 ASA群、対照群ともに外来循環器科クリニックから登録された患者であるため、これらの結果は全人口に一般化されない可能性がある。 第二に，TTEよりも優れていることが証明されているTEEを用いて，全例でASAを評価していれば，よりよかったと思われる。 しかし，研究デザイン上，TEEは必要な患者を選んで実施した． このため、ASA群、コントロール群ともにPFOの評価が過小評価された可能性がある。
結論として、年齢と性別をマッチさせた対照群と比較して、ASA患者では僧帽弁／大動脈弁閉鎖不全症、AAA、PFO、ASDの割合が高いことが示された。 また、ASAは軽度の僧帽弁閉鎖不全症やPFOと有意かつ正の相関があり、AAAと関連する傾向があることを示した。
データの入手
本研究の知見を裏付けるために使用したデータは、要請に応じて対応する著者から入手できる。
情報公開
本研究の結果は、国際参加の第34回トルコ心臓学会議にて発表された。
利益相反
著者らは、この論文の研究、著者資格、および/または出版に関して、潜在的な利益相反はないと宣言した。
著者らの貢献
すべての著者が構想・設計、またはデータの取得、およびデータの分析・解釈に実質的に貢献し、論文の起草または重要な知的内容についての重要な改訂に関わり、出版する版について最終承認を提供するものである。