糖尿病の診断と分類

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糖尿病の分類とその他の糖質制限

個人に糖尿病のタイプを割り当てることは、しばしば診断時の状況に依存し、多くの糖尿病患者は単一のクラスに容易に当てはまらない。 例えば、妊娠糖尿病（GDM）の人は、出産後も高血糖であることがあり、実際には2型糖尿病であると判断されることがあります。 あるいは、外因性ステロイドの大量投与により糖尿病を発症した人が、グルココルチコイドの投与を中止すると正常血糖になるが、その後、膵炎の再発を経て何年も経ってから糖尿病を発症する場合もある。 もう一つの例は、サイアザイド系薬剤で治療された人が何年か後に糖尿病を発症した場合である。 サイアザイド系薬剤はそれ自体で重度の高血糖を引き起こすことはほとんどないため、このような患者はおそらく薬剤によって悪化した2型糖尿病であると考えられる。

1型糖尿病（β-細胞破壊、通常は絶対的なインスリン欠乏に至る）

免疫介在性糖尿病。

以前はインスリン依存性糖尿病、I型糖尿病、または若年性糖尿病という用語で包括されていた、糖尿病患者のわずか5～10％を占めるこの型の糖尿病は、膵臓のβ細胞の細胞媒介性自己免疫破壊に起因しています。 β細胞の免疫破壊のマーカーとしては、膵島細胞自己抗体、インスリンに対する自己抗体、グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD65）に対する自己抗体、チロシンホスファターゼIA-2およびIA-2βに対する自己抗体などがあります。 空腹時高血糖が最初に検出された場合、85-90％の人にこれらの自己抗体の1つ、あるいはそれ以上が存在することが多い。 また、本疾患はDQAおよびDQB遺伝子との強いHLA関連性を有し、DRB遺伝子の影響を受けている。

このタイプの糖尿病では、β細胞破壊の速度は非常に多様で、ある人（主に幼児や子供）では速く、他の人（主に成人）では遅い。 患者によっては、特に小児および青年期には、この疾患の最初の症状としてケトアシドーシスを呈することがある。 また、空腹時高血糖が緩やかであっても、感染症や他のストレスの存在下で急速に重症高血糖やケトアシドーシスに変化する患者もいる。 さらに、特に成人では、ケトアシドーシスを防ぐのに十分なβ細胞機能が長年にわたって残存している場合がある。このような患者は、最終的に生存のためにインスリンに依存するようになり、ケトアシドーシスのリスクを抱えるようになる。 この病気の後期には、血漿C-ペプチドの低値または検出不能によって示されるように、インスリンの分泌はほとんどないか、全くない状態である。

β細胞の自己免疫破壊には複数の遺伝的素因があり、また、まだ十分に定義されていない環境因子も関係しています。 このタイプの糖尿病を呈したときに患者が肥満であることはほとんどありませんが、肥満の存在は診断と矛盾するものではありません。

特発性糖尿病

1型糖尿病の中には、病因が不明なものもあります。 これらの患者の一部は、永久的なインスリン減少を有し、ケトアシドーシスになりやすいが、自己免疫の証拠はない。 1型糖尿病患者のうち、このカテゴリーに属する人は少数派であるが、そのほとんどはアフリカ系またはアジア系の祖先である。 このタイプの糖尿病患者は、エピソード性ケトアシドーシスに苦しみ、エピソード間のインスリン欠乏の程度は様々である。 この型の糖尿病は強く遺伝し、β細胞自己免疫の免疫学的証拠を欠き、HLA関連はない。 インスリン補充療法の絶対的な必要性は、患児によって異なる。

2型糖尿病（相対的なインスリン不足を伴うインスリン抵抗性が主なものから、インスリン抵抗性を伴うインスリン分泌不全が主なものまで）

糖尿病を持つ人々の約90～95％を占めるこの形態の糖尿病は、以前は非インスリン依存性糖尿病と呼ばれていました。 II型糖尿病、成人型糖尿病は、インスリン抵抗性を持ち、通常（絶対的ではなく）相対的なインスリン欠乏症を持つ人々を包含する。 このタイプの糖尿病には、おそらく多くの異なる原因がある。

この糖尿病の患者のほとんどは肥満であり、肥満自体がある程度のインスリン抵抗性を引き起こします。

この糖尿病の患者のほとんどは肥満であり、肥満自体がある程度のインスリン抵抗性を引き起こす。従来の体重基準では肥満ではない患者は、主に腹部領域に分布する体脂肪の割合が増加している場合がある。 ケトアシドーシスは、このタイプの糖尿病で自然に発症することはほとんどなく、発症する場合は、通常、感染症など他の病気のストレスに関連して生じる。 このタイプの糖尿病は、高血糖が徐々に進行し、初期の段階では糖尿病の典型的な症状を自覚するほど重症でないことが多いため、長年にわたって診断されないことが多い。 しかしながら、このような患者さんでは、大血管および細小血管の合併症を発症するリスクが高くなります。 このような糖尿病患者は、インスリン値が正常あるいは上昇しているように見えるかもしれないが、これらの糖尿病患者の血糖値が高いため、β細胞の機能が正常であれば、インスリン値はさらに高くなると予想される。 このように、これらの患者ではインスリン分泌に欠陥があり、インスリン抵抗性を補うには不十分である。 インスリン抵抗性は、減量や高血糖の薬物治療により改善されることもあるが、正常値に戻ることはほとんどない。 GDMの既往のある女性、高血圧や脂質異常症のある人に多くみられ、その頻度は人種・民族により異なる。 1型糖尿病の自己免疫疾患型と比較して、遺伝的素因が強いことが多い。

その他の糖尿病

β細胞の遺伝的欠陥

いくつかの糖尿病の形態は、β細胞機能における単遺伝的欠陥と関連しています。 糖尿病のこれらの形態は、しばしば、早期（一般に25歳以前）の高血糖の発症によって特徴付けられる。 これらの糖尿病は若年型糖尿病（Maturity-onset diabetes of the Young: MODY）と呼ばれ、インスリン分泌障害を特徴とし、インスリン作用にほとんどあるいは全く障害がないのが特徴です。 本疾患は常染色体優性遺伝します。 現在までに、異なる染色体上の6つの遺伝子座に異常が確認されています。 最も多いのは、12番染色体上の肝核因子（HNF）-1αと呼ばれる肝転写因子の変異に関連するものである。 第二の型は、7p染色体のグルコキナーゼ遺伝子の変異に関連しており、グルコキナーゼ分子が欠損しているものである。 グルコキナーゼはグルコースをグルコース-6-リン酸に変換し、その代謝によってβ細胞によるインスリン分泌が促進される。 このように、グルコキナーゼはβ細胞の「グルコースセンサー」としての役割を担っている。 グルコキナーゼ遺伝子の欠損により、インスリン分泌が正常に行われるためには、血漿中のグルコースレベルが上昇することが必要である。

ミトコンドリアDNAの点変異は、糖尿病や難聴と関連していることが分かっています。最も一般的な変異は、tRNAロイシン遺伝子の3243位で起こり、AからGへの転移を引き起こします。

プロインスリンをインスリンに変換できない遺伝子異常が数家族で確認されており、そのような形質は常染色体優性遺伝する。 その結果、耐糖能異常は軽度である。

インスリン作用の遺伝的欠陥

遺伝的に決定されたインスリン作用の異常から生じる、糖尿病の異常な原因があります。 インスリン受容体の変異に伴う代謝異常は、高インスリン血症や緩やかな高血糖から重症の糖尿病にまで及ぶことがある。 これらの変異を持つ人の中には、黒色表皮腫を持つ人もいる。 女性は男性化し、肥大した嚢胞性卵巣を持つことがある。 以前は、この症候群はA型インスリン抵抗性と呼ばれていた。 Leprechaunism と Rabson-Mendenhall 症候群は、インスリン受容体遺伝子に変異があり、その後インスリン受容体の機能に変化が生じ、極度のインスリン抵抗性を示す小児症候群である。 前者は特徴的な顔貌を持ち、通常幼児期に死亡する。後者は歯と爪の異常と松果体過形成を伴う。

インスリン抵抗性脂肪萎縮性糖尿病患者では、インスリン受容体の構造と機能の変化を証明することはできない。

膵外分泌の疾患

膵臓をびまん性に傷害するいかなる過程も、糖尿病を引き起こす可能性がある。 後天的な過程としては、膵炎、外傷、感染症、膵切除、膵臓癌などがある。 癌によるものを除いて、糖尿病が起こるには膵臓への損傷が広範囲でなければならない。膵臓のほんの一部しか侵されていない副腎癌が糖尿病と関連している。 このことは、単純なβ細胞量の減少以外のメカニズムがあることを示唆している。 嚢胞性線維症やヘモクロマトーシスが十分に広範であれば、β細胞も損傷し、インスリン分泌が損なわれる。 線維石灰化性膵臓症は、背部への放散性腹痛とX線検査で確認される膵臓の石灰化を伴うことがあります。

内分泌障害

いくつかのホルモン（例えば、成長ホルモン、コルチゾール、グルカゴン、エピネフリン）は、インスリン作用に拮抗します。 これらのホルモン（例えば、先端巨大症、クッシング症候群、グルカゴノーマ、褐色細胞腫、それぞれ）の過剰な量は、糖尿病を引き起こす可能性があります。

ソマトスタチノーマおよびアルドステロノーマによる低カリウム血症は、少なくとも部分的には、インスリン分泌を阻害することによって、糖尿病を引き起こす可能性がある。

薬剤または化学物質による糖尿病

多くの薬剤は、インスリン分泌を阻害する可能性がある。 これらの薬剤はそれ自体では糖尿病を引き起こさないかもしれないが、インスリン抵抗性のある個体では糖尿病を誘発する可能性がある。 このような場合、β細胞機能障害とインスリン抵抗性の順序または相対的重要性が不明であるため、分類が不明確である。 バコール（殺鼠剤）やペンタミジンの静脈内投与などの毒物は、膵臓のβ細胞を永久に破壊することがある。 幸いなことに、このような薬物反応はまれです。 また、インスリンの作用を阻害する薬物やホルモンは数多く存在する。 例えば、ニコチン酸やグルココルチコイドなどである。 α-インターフェロンを投与されている患者は、膵島細胞抗体を伴う糖尿病を発症し、場合によっては重度のインスリン欠乏症になることが報告されている。 表 1 に示すリストはすべてを網羅しているわけではないが、より一般的に認識されている薬物、ホルモン、または毒素による糖尿病の形態を反映している。

感染症

特定のウイルスは、β細胞の破壊と関連している。 先天性風疹の患者には糖尿病が発生するが、これらの患者のほとんどは1型糖尿病に特徴的なHLAと免疫マーカーを有している。 さらに、コクサッキーウイルスB、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ムンプスは、この病気の特定のケースの誘発に関与しています。

免疫介在性糖尿病の珍しい形態

このカテゴリーでは、2つの状態が知られており、他にも起こりそうです。 スティッフマン症候群は、痛みを伴う痙攣を伴う軸索の筋肉のこわばりを特徴とする中枢神経系の自己免疫疾患です。

抗インスリン受容体抗体は、インスリン受容体に結合することにより、標的組織においてインスリンとその受容体の結合を阻害し、糖尿病を引き起こす可能性があります。

抗インスリン受容体抗体は、インスリン受容体に結合することにより、標的組織においてインスリンと受容体の結合を阻害して糖尿病を引き起こしますが、場合によっては、受容体に結合した後にインスリン作動薬として作用し、それによって低血糖を引き起こすことがあります。 抗インスリン受容体抗体は、全身性エリテマトーデスやその他の自己免疫疾患の患者さんで時折認められます。 他の極端なインスリン抵抗性と同様に、抗インスリン受容体抗体保有者は、黒色表皮腫を有することが多い。

糖尿病に関連するその他の遺伝的症候群

多くの遺伝的症候群は、糖尿病の発症率の上昇を伴います。 これらには、ダウン症候群、クラインフェルター症候群、ターナー症候群の染色体異常が含まれる。 Wolfram症候群は常染色体劣性遺伝の疾患で、インスリン欠乏性糖尿病と剖検時のβ細胞の欠如が特徴である。 その他の症状として、糖尿病性腎不全、性腺機能低下症、視神経萎縮症、神経難聴がある。 その他の症候は表1に示す通りである。

妊娠糖尿病（GDM）

GDMは、妊娠中に発症または初めて認識された、あらゆる程度の耐糖能異常と定義されています。 この定義は、治療にインスリンを使うか食事療法を行うか、あるいは妊娠後にその状態が続くかどうかに関係なく適用される。 この定義は、認識されていない耐糖能異常が妊娠に先立ち、あるいは妊娠と同時に始まっている可能性を排除するものではない。 GDMは、米国における全妊娠の約4％に合併し、年間約135,000人が発症しています。 有病率は、調査対象者により、妊娠の1～14％と幅があります。

耐糖能の低下は、妊娠中、特に妊娠3ヶ月目に正常に起こります。

耐糖能異常（IGT）および空腹時血糖値異常（IFG）

専門家会議（1、2）は、糖尿病の基準は満たしていないものの、血糖値が正常とはいえないほど高い中間グループを認めました。 このグループは、空腹時血糖値（FPG）が100 mg/dl（5.6 mmol/l）以上<126 mg/dl（7.0 mmol/l）または経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）の2時間値が140 mg/dl（7.8 mmol/l）以上<200 mg/dl（11.1 mmol/l）と定義されています。 したがって、FPG値の区分は以下のようになります：

  • FPG <100 mg/dl (5.6 mmol/l) = normal fasting glucose;

  • FPG 100-125 mg/dl (5.6-6.9 mmol/l) = IFG(impaired fasting glucose);

  • FPG ≥126 mg/dl (7.6 mmol/l); FPG 100 mg/dl (7.6 mmol/l);

    FPG ≥126 mg/dl (7.6 mmol/l);

    li0mmol/l）＝糖尿病の仮診断（後述の診断確定が必要）

OGTTを用いた場合の対応区分は以下の通りです：

  • 2時間負荷後血糖値 <140mg/dl （7.8 mmol/l） = 正常耐糖能;

  • 2時間負荷後グルコース 140-199 mg/dl（7.8-11.1 mmol/l） = IGT（impaired glucose tolerance）;

  • 2時間負荷後グルコース ≧200 mg/dl（11.1mmol/l）＝糖尿病の仮診断（診断は後述のように確定しなければならない）

IFGおよび/またはIGTの患者は、現在、これらの患者における糖尿病の発症に対する比較的高いリスクを示す「糖尿病予備軍」と呼ばれています。 妊娠がない場合、IFGおよびIGTは、それ自体が臨床的な存在ではなく、むしろ将来の糖尿病および心血管疾患の危険因子である。 これらは、表1に示した疾患過程の中間段階として観察することができる。 IFGおよびIGTは、肥満（特に腹部または内臓肥満）、高トリグリセリドおよび/または低HDL型の脂質異常症、および高血圧を含むメタボリックシンドロームと関連している。 5～10％の体重減少を目指した栄養療法、運動療法、特定の薬理療法が、IGT患者の糖尿病発症を予防または遅延させることがさまざまに証明されていることは言及に値するが、こうした介入による心血管リスクの低減の可能性については、これまで検討されていない。 IFGまたはIGTの患者は、糖化ヘモグロビン値が正常またはほぼ正常である場合がある。 IGT患者は、標準化されたOGTTで使用される経口ブドウ糖負荷に挑戦したときのみ、しばしば高血糖を示す

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