抄録
はじめに。 膵臓の固形仮性乳頭状新生物（SPN）は悪性度の低い稀な腫瘍である。 本研究の目的は，単一施設の経験から，臨床病理学的特徴，悪性度の予測因子，生存率を評価することである。 方法は以下の通り。 病理学的に確定診断されたSPNに対して手術を受けた53名の連続した患者をレトロスペクティブに検討した。 結果 合計53例の内訳は男性7例、女性46例で、年齢中央値は35.4歳（14-67歳）であった。 腹痛と腫瘤が最も多い臨床症状であった。 放射線学的所見では，18例に固形，25例に固形，10例に嚢胞のパターンがみられた。 腫瘍の位置は膵体部および膵尾部が主であった。 腫瘍の平均サイズは6.4cmであった。 可能な限り臓器温存を併用した積極的な一括切除が望まれる。 48名の患者について追跡情報が得られ、追跡期間の中央値は48カ月であった。 5年疾患特異的生存率は95.7％であった。 不完全な被膜は悪性腫瘍の予測因子であるだけでなく、疾患特異的生存率の有意な予測因子であった。 結論 Incomplete capsuleは悪性SPNを示唆し、疾患特異的生存率の予後指標となる可能性がある。 我々は、腫瘍の不完全なカプセルでより根治的な切除を考慮することを外科医に推奨する
1. はじめに
固形偽乳頭状新生物（SPN）は、主に若い女性に発症する悪性度の低いまれな膵臓腫瘍で、1959年にFrantzによって最初に報告されました。 通常，予後は良好で，95％強の患者が外科的切除後に無病化し，死亡率は2％未満であると報告されている。 本研究の目的は、単一施設の13年間の経験から、臨床病理学的特徴、悪性腫瘍の予測因子、および生存率を評価するために設計された。
2.材料と方法
2004年1月から2017年1月の間に、中国医科大学第一病院一般外科でSPNの確定病理診断を受けた連続53例をレトロスペクティブに検討した。 患者の人口統計学的特徴，臨床症状，放射線学的詳細，手術データ，病理学的特徴，長期生存，およびその他の関連データを病院記録から抽出し，評価した。 追跡調査には、外来記録と電話インタビューを使用した。 SPNの基準は、膵外浸潤、遠隔転移、膵実質浸潤、膵脂肪組織周囲浸潤、リンパ節転移、被膜浸潤、神経・血管周囲浸潤を示した場合を悪性として定義した。 患者の状態は、最終追跡調査の時点までで、病変なし、病変あり生存、病死、手術による死亡、その他の原因による死亡とした。 生存期間は、最初の手術の日から、死亡またはデータ収集の終了によるフォローアップの終了までと定義した。 疾患特異的生存率の解析では、「病死」のみをイベントとみなした。 記述統計は、平均値±標準偏差、中央値（範囲）、または割合で表した。 2つの患者群（良性および悪性SPNを有する）の特徴を比較した。 一変量解析は、カテゴリー変数には検定、連続変数にはStudentの検定を用いた。 生存率の推定にはKaplan-Meier法を用いた。 患者の生存率の差を分析するためにlog-rank検定が使用された。 すべての統計解析は、Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 16.0 for Windows (Chicago, Illinois) で行った。
3. 結果
3.1. 共通情報
合計53例の内訳は、男性7例、女性46例で、男女比は1：6.6であった。 一方、最年少は14歳、最年長は67歳で、平均年齢は何歳であった。 BMIの平均値は（18.6〜28.5）であった。 B型肝炎ウイルス（HBV）感染者が8名、C型肝炎ウイルス（HCV）感染者が2名であった。
3.2. 臨床症状
臨床症状は上腹部痛20例（37.7%）、腹部膨満9例（20.0%）、腹部腫瘤16例（30.2%）、偶発検出21例（39.6%）、吐き気・嘔吐6例（11.3%）、背痛3例（5.7%）および血尿1例（1.9%）などであった。 閉塞性黄疸を呈したものはなかった。 症状は非特異的であり，2つ以上の症状の併存が多くみられた。
3.3. 術前検査
AFP、CEA、CA199、CA125、CA242などの腫瘍マーカー値は6名でわずかに上昇したが、悪性SPNと診断されたものはなかった。 また，当院の症例によると，ほとんどの術前検査項目が正常範囲内であった。
腹部画像はCT，超音波，MRIの3種類が最も多く，それぞれ50例（94.3%），48例（90.6%），10例（18.9%）を占めている。 SPNの放射線学的外観は，典型的には，よく被包された不均一な（固形および嚢胞性の）腫瘤で，その固形成分は動脈および静脈相で増強されるが，正常膵臓組織より低いことが特徴であった。 放射線学的所見は，固形・嚢胞性パターン18例，固形パターン25例，嚢胞性パターン10例で一致した。 腫瘍内石灰化は15例，主膵管拡張は3例と報告された。 X線画像上では，完全な被包が45例，不完全な被包が8例であった。 不完全な被包の7例は悪性であった。 術前の経皮生検は2例，超音波内視鏡下微細針吸引術（EUS-FNA）は3例で実施された。 このうち3例はSPNと診断され，1例は膵腫瘍組織と疑われ，さらに1例は膵島細胞腫と誤診された。
膵頭部に15例（28.3％），32例（60.4％）が膵体部および膵尾部に，5例（9.4％）が膵頸部に，1例（1.8％）が膵外部（左腎臓，脾臓および膵尾部に囲まれた部位）に分布していた。 腫瘍の平均サイズはcm（2～14cm）でした。
3.4. 手術
52例全てに切除術が行われた。 膵頭十二指腸切除術6例、幽門保存膵頭十二指腸切除術3例、十二指腸保存膵頭切除術3例、中膵切除術2例、温存脾臓付き遠位膵切除術15例、脾臓切除を伴う遠位膵切除術13例、核出術10例であった。 胃転移1例，腎転移1例，横行結腸転移2例では，腫瘍切除に加え，胃亜全摘，腎摘，大腸切除を施行した。 1例は緩和手術を行った（）。 上腸間膜静脈の巨大な浸潤により，腫瘤縮小やグラフト再建が不可能であったため，根治切除は不可能であった． 総手術時間は数時間（1～8.5時間）であった。 輸血は3例にそれぞれ2単位、2単位、4単位を行った。
術後補助療法は行わなかった。 Postsurgical complications occurred in 14 patients. The most common complication was pancreatic fistula (9 cases), followed by intra-abdominal abscess (4 cases) and gastric fistula (1 case). These complications were all resolved by conservative therapy. Statistics all above was listed in Table 1.
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3.5. Pathological and Immunohistochemical Characteristics
The typical gross appearance of SPN is well capsulated and demarcated from the pancreas, with a mixture of solid, cystic component in various proportions.
Microscopically, tumor cells arranged around fibrovascular stalk forming pseudopapillary pattern, focal areas of hemorrhage, and necrosis could usually be found. Immunohistochemical staining showed that alpha 1-antichymotrypsin (AACT), Vinmentin, alpha 1-Antitrypsin (AAT), Neuron-Specific Enolase (NSE), Progesterone Receptor (PR), Synaptophysin, and so forth appear to have positive expression mostly and the positive rates for them were 95.7% (45/47), 88.1% (37/42), 82.5% (33/40), 70% (28/40), 63.9% (23/36), and 55.3% (21/38), respectively, as is shown in Table 2. Immunohistochemical staining of Ki-67 was detected in 8 patients, 5 cases were expressed positive, and 4 cases of the noted 5 patients were confirmed to be malignant; Ki-67 immunoreactivity of 4 malignant cases was less than 1%.
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3.6. Characteristics of Malignant SPN
53 cases were pathologically confirmed as SPN, 10 cases (18.9%) were diagnosed as malignant, as follows: vascular infiltration was identified in 1 patient, pancreatic parenchymal invasion concurrent with peripancreatic fat tissue infiltration was in 4 cases, adjacent organ invasion was in 4 cases, and perineural invasion was in 1 case. One case of pancreatic parenchyma invasion suffered from recurrence and underwent a second operation after 8 years of the first resection. None had lymph node metastasis. No tumors presented severe nuclear atypia or a high mitotic rate. Table 3 compared and summarized the characteristics between patients with benign and malignant tumor.
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3.7. Predictive Factors of Malignancy
There is no statistical difference in the age, sex, symptom, serum tumor marker, tumor size, tumor location, calcification, and component of tumor. However, we found that incomplete capsule is significantly more in the malignant group (). The typical CT image in our cases series including complete and incomplete capsule was in Figures 1(a) and 1(b).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.8. フォローアップ結果
フォローアップデータは、電話または外来でのインタビューによって収集された。 48名の患者についてフォローアップ情報が得られ，フォローアップ期間の中央値は48か月（3～123か月）であった。 45名が最終追跡時に生存しており，隣接臓器切除後の3名を含む43名が病変を認めなかった。 2名の患者は疾患を抱えながら生存していた。 1例は再発で，核出術を受けたこの患者は8年後に腫瘍の再発をきたし，再手術を受けた。 もう一人の緩和手術を受けた患者は65ヶ月間よく生存していた。 無病生存率は91.7％であった。 3名の患者が死亡した。2名はSPNで、1名は交通事故で死亡した。 また、5名の患者が追跡調査不能となった。 3年、5年、10年の疾患特異的生存率は100％、95.7％、95.7％であった。 単変量解析では、不完全カプセル（）は疾患特異的生存の有意な予測因子であったが（図2）、年齢、性別、症状、血清腫瘍マーカー、腫瘍サイズ、腫瘍位置、石灰化、腫瘍構成要素は予測因子ではなかった。
4. 議論
SPN は若い女性に頻繁に発生する。 Lawらは英文文献のシステマティックレビューを行い、SPNの女性症例は合計2408人の患者のうち87.8%を占め、平均年齢は何歳であったかを示した。 本研究では、53例のうち86.8％が女性であり、53例の平均年齢も年令であった。 女性 SPN 患者が男性 SPN 患者を上回ったが、性ホルモン受容体タンパク質の発現や臨床病理学的特徴に性 別的な傾向はみられなかった。 Machadoらは、男性7例を含む34例をレトロスペクティブに解析し、より攻撃的な行動をとる男性患者は、女性患者と比較して、発症と攻撃性のパターンが明確であることを明らかにした。 しかし、我々の研究では、悪性度と年齢、性、BMIとの相関は認められなかった。 53例のBMIの平均値は（18.6〜28.5）であり、肥満とSPNとの関連は認められなかった。 B型肝炎ウイルス（HBV）感染者8名、C型肝炎ウイルス（HCV）感染者2名であった。 SPN患者の62.5％がHBVに感染していたという報告もあり，SPNの病態と相関している可能性もあるが，本研究ではこの相関を証明できなかった。
SPNの症状は通常非特異的である。 腹痛は37.7％に認められ，腹部腫瘤は30.2％にみられた。 多くの患者（39.6%）は自覚症状がなく、画像診断や診察で偶然に腫瘍が発見された。 腫瘍の大きさは平均直径がcmと大きく、吐き気や嘔吐など消化管に影響を及ぼす腫瘍の圧迫症状を示す患者もいた。 しかし、症状と腫瘍の大きさとの間に相関はなかった()。 また，腫瘍が膵頭部に位置していても，腫瘍の膵外分泌による閉塞性黄疸を呈した症例はなく，いくつかの報告と一致していた。
放射線画像では，SPNは一般的に固形から嚢胞性まで幅広い外観を示し，固体と嚢胞の成分を持つ，よく被膜のある塊である。 本研究では，固形成分に関して，plain CT scan，arterial phase，venous phaseのHu値の平均は，37.8 Hu，58.1 Hu，63.4 Huであった。 また，plain phaseとarterial phase/venous phaseのHu値は統計的に有意であったが（），arterial phaseとvenous phaseのHu値は有意でなかった（）． 石灰化を認める症例もあるが、膵管拡張はまれである。 腫瘍内出血やSPNの被膜を表示するMR画像は、CTよりも優れている。 しかし、我々の研究ではMRIのデータは少なかった。 しかし、Hwangらは、固形成分の割合が悪性度と関連していると考えている。 術前の経皮生検や超音波内視鏡下穿刺（EUS-FNA）により、正確な術前診断を行うことができる。 いくつかの研究では、EUS-FNAは細胞形態学的特徴を明らかにすることで診断精度を大幅に向上させる信頼性の高いツールであることが確認されている。 しかし、この方法は、腫瘍細胞の播種を引き起こす可能性がある。 我々のシリーズでは、5例は合併症がなかった。 悪性と診断された症例は10例で、そのうち7例はincomplete capsuleであった。 不完全な被膜とは、放射線形態学的に腫瘍の全周を囲んでいない被膜のことを指す。 不完全被膜の7例では，隆起性増殖パターンが2例，浸潤性増殖パターンが5例であった。 良性の症例や完全な被膜の症例では，ほとんどが滲出性増殖パターンを示していた。 浸潤性増殖パターンは被膜の崩壊を引き起こし、悪性腫瘍の可能性を示唆する。 被膜の形態は2群間で有意であり（），いくつかの研究と一致した。
臨床検査では、パラメータは一般的に正常範囲であったため、ルーティングされた臨床検査パラメータや腫瘍マーカーは参考にならない。 膵外部位では、左腎臓、脾臓、膵尾に囲まれた部位に1例あったことは特筆すべきことである。 この悪性腫瘍は左腎臓に浸潤し，背部痛と血尿の症状を呈し，最終的に腫瘍と腎臓の両者を切除した。 膵外に多いのは間膜と卵巣で、時に精巣にもできた。
SPNの治療は手術が望ましいとされています。 手術の方法は、腫瘍の大きさ、腫瘍の位置、術中の凍結切片検査により決定されます。 腫瘍の悪性度は低いため、可能な限り臓器温存手術が行われるべきである。 幽門側温存膵頭十二指腸切除術の3例では、術中凍結切片検査で腫瘍が膵実質や十二指腸に浸潤していることが判明し、幽門側温存膵頭十二指腸切除術が適応となった。 十二指腸温存膵頭部切除術の3例は，腫瘍が膵実質の頭部に存在し，主膵管や上腸間膜血管の損傷により核出術が不可能であったため，膵頭部切除術を施行した。 膵頸部腫瘍は2例で膵中心部切除術を施行した。 膵体部および膵尾部の腫瘍に対しては，13例に脾臓摘出術を，15例に脾臓温存術を伴う膵体遠位部切除術を施行し，膵体部および膵尾部の腫瘍に対しては，1例に脾臓摘出術を，2例に脾臓温存術を施行した． 腫瘍の異所性増殖腫瘍や膵管や重要な膵血管から離れた完全アミキュラに対しては，10例に核出術を施行した。 1例は大量の上腸間膜静脈の浸潤のため，緩和手術（）を行った。 しかし，門脈や上腸間膜動脈への浸潤が手術の障害になることはなく，en bloc resection後に静脈グラフトによる血管再建を行い，良好な生存率を得た研究例もある． 腫瘍を完全に切除できない患者に対しては、緩和手術により良好な生存率が得られている。 また，1例は膵外にSPNを認めたため，慎重な手術が重要である。
切除後の再発率は10～15％とされているが，本研究では1例（1.9％）のみ腫瘍の再発を認めた。 この患者は96ヶ月の無病期間中に2回目の核出術を受け、経過観察中であった。 症例は，胃転移1例，腎転移1例，横行結腸転移2例であった． 腫瘍切除に加え，胃亜全摘術，腎摘術，大腸切除術を行い，良好な生存率を得ている．
SPNはリンパ節転移を伴うことは少なく、我々のシリーズではリンパ節転移を伴う症例はなく、広範なリンパ節郭清は必要ない。 また，免疫組織化学的にはVinmentin，AACT，AAT，NSE，Synaptophysin，PRの陽性発現率が高いことが明らかとなった。 Ki-67 index は SPN の悪性度や予後不良の指標となる可能性が示唆されているが、悪性度との関連はないとする研究 もある。 Ki-67指数が低い（≦5％）場合、腫瘍の成長が遅いことを示す。 本研究では、Ki-67免疫反応増殖指数が1％未満の悪性腫瘍4例では、良好な生存率が得られている。 Ki-67の増殖指数が低いことは，悪性SPNの良好な転帰を予測することができる．
残念なことに，Ki-67が検出されなかったSPNが2例死亡した． PapavramidisとPapavramidisは467人の患者の生存データを要約し、2年および5年生存率は97％と95％であったと報告した。 Lawらは、SPNの再発と死亡の1952例を要約し、4.4％が再発し、一方1.5％が死亡したことを報告した。 彼らの結果と同様に、我々の研究でも5年生存率は95.7％であり、再発率は1.9％であった。 Martinらは、顕微鏡的陽性縁、周囲構造への浸潤、大きさ> 5cmは生存の有意な予測因子ではないとしている。
まとめると、SPNは低悪性度で女性に強い偏りがあるまれな膵臓腫瘍であるといえる。 臨床症状には特異性がなく、画像検査は腫瘍の位置によって寄与し、診断は病理検査に依存する。 手術が主な治療法であり、予後は良好である。
利益相反
著者は利益相反がないことを宣言する。
謝辞
この研究は中国国家科学基金（No. 81672835）からMing Dongに支援された。