自閉症のための幹細胞療法について親が知っておくべきこと

2019年5月

自閉症のための幹細胞療法は研究が進んでいる話題で、医学界では実験的と見なされています。

この記事の目的は、臍帯血の単核細胞 (CB-MNC) または臍帯組織の間葉系間質細胞 (UC-MSC) を用いた自閉症のための幹細胞療法の特徴を明確に説明することです。 他の自閉症に対する幹細胞療法を否定する意図はありませんが、CB-MNCとUC-MSCは北米の親御さんが最もトライしやすいタイプの幹細胞療法ですので、それらに焦点を当て、深く説明したいと思います。

脳疾患の幹細胞療法はどのように始まったのか

自閉症に幹細胞療法を用いるというアイデアは、脳性まひの幹細胞療法から始まり、代謝異常の幹細胞移植から始まったのです。

1995年から2007年にかけて、デューク大学のジョアン・カーツバーグ医学博士のチームは、珍しい代謝性疾患を持つ子どもたちに100以上の臍帯血移植を実施しました。 これらの障害は、治療されないまま放置されると、認知や身体的な障害を引き起こし、最終的には死に至ります。 発表された結果は画期的なものだった1。臍帯血移植は、これらの患者の命を救うことができるのだ。

代謝異常の患者さんの認知機能が改善されたことから、同様の治療が脳性麻痺や自閉症などの神経発達障害の子どもたちにも役立つのではないかという仮説が生まれました。 この治療法は、幹細胞を含む血液成分である臍帯血単核細胞（MNC）の静脈内注入で構成されています。 重要な違いは、代謝異常の子どもたちは臍帯血移植の前に化学療法を受け、幹細胞が一生生着するのに対し、神経発達障害の治療では化学療法を受けず、幹細胞の生着も期待できない点です。

2005年から、デューク大学は脳性麻痺の子どもたちに臍帯血移植を行う一連の研究を行いました。最初は子どもたち自身の臍帯血（自己血）、後に兄弟姉妹の臍帯血を使用しました。 また、臍帯血や他の種類の幹細胞を用いた幹細胞療法で脳性まひを治療する臨床試験を行った研究者もいる。

自閉症はどこに当てはまるのか

脳性まひに対する幹細胞療法の成功は、より一般的である自閉症の幹細胞療法にインスピレーションを与えています。 どちらも神経発達障害ではありますが、脳性麻痺と自閉症には重要な違いがあります。

脳性麻痺は、例えば脳内の出血や酸素欠乏によって引き起こされるなど、出生時近くの脳の損傷によって引き起こされます。 脳性麻痺は、正期産児では1000人に2人程度ですが、早産児では10倍以上の確率で発生します7,8。 全体では、小学生の約323人に1人が脳性まひである（CDC）。

自閉症スペクトラム障害（ASD）は通常、子どもが数歳になるまで、言語や社会性の困難、行動が硬直的または反復的であることに基づいて診断されることはない。 先進国では自閉症の子どもの割合が増加しており、米国では10年の間に、125人に1人だった自閉症の有病率が、最新の統計では59人に1人になりました（CDC）9。

自閉症スペクトラムは、複数の危険因子と発達経路を持つことが知られており、神経学者はこれを「異質な」障害と呼んでいます。 1000以上の候補遺伝子が自閉症と関連しており、自閉症はいくつかの家族で進行することが知られており、双子や兄弟がともに自閉症である可能性が高くなります10-12。 また、親の年齢、妊娠中の母親の健康状態、幼児期の重金属曝露など、複数の環境危険因子が自閉症と関連している13,14。 ワクチンが自閉症を引き起こす」という説は決定的に否定されていますが15、自閉症の子どもは免疫系の活動が亢進していること16,17、脳内の神経炎症が起こりやすいこと18,19が分かっています。

自閉症に対する幹細胞研究はどのようなものがあるのでしょうか。

自閉症は幹細胞療法の良い候補です。ある種の幹細胞を静脈内投与すると、免疫系の全体的制御と脳の神経接続を改善できるという証拠が存在するからです21-23。 しかし、自閉症の臨床試験は、脳性麻痺の研究に比べて遅れている。 2011年から2018年の間に、世界では脳性まひやそれに密接に関連する疾患に対する幹細胞臨床試験が70件行われたのに対し、自閉症に対する幹細胞臨床試験はわずか14件にとどまっています24-27。

デューク大学のカーツバーグ博士のチームは、2014年に自分の臍帯血で子どもを治療する最初の自閉症臨床試験を開始しました（NCT02121767）。 この試験には対照群はありませんでしたが、発表された結果では、Vineland Adaptive Behavior Scale（VABS）だけでなく、臨床医が測定する尺度でも有意な改善が見られました22。 非言語性IQが70以上からスタートした子どもたちでは、その改善がより顕著にみられた。 カリフォルニア州のSutter Healthでの同様の研究 (NCT01638819) では、より低い細胞量を使用しましたが、有意な改善は見られませんでした23。

その後、デューク大学とパナマ幹細胞研究所の両方が、別の細胞源である臍帯組織の間葉系間質細胞 (MSC) で自閉症を治療する臨床試験を完了しました (以下で詳しく説明します)。 The Panama trial was conducted in 2015 and the results were published in June 201941, while the Duke trial was conducted in 2017 and the data is still in preparation.

The table below is a summary of stem cell clinical trials for autism so far, restricted only to trials in North America and to trials using either cord blood MNC (abbreviated CB-MNC) or cord tissue MSC (abbreviated UC-MSC).

Autism Trial ID	Trial Launch Time & Place	Trial Done?	Cell Type & Source	# Patients	Cell Dose (Millions)
NCT01638819	July 2012 Sutter	Yes	Own CB-MNC		16 M/kg
NCT02176317	June 2014 Duke	Yes	Own CB-MNC		26 M/kg
NCT02192749	July 2014 Panama	Yes	Donor UC-MSC		0.5M/kg – 1M/kg
NCT02847182	July 2016 Duke	Yes	Own CB-MNC Versus Matched Donor CB-MNC		> 25 M/kg
NCT03099239	Apr. 2017 Duke	Yes	Donor UC-MSC		2M/kg – 6M/kg
NCT03327467	Oct. 2017 Duke	No	Sibling CB-MNC	Open ended	n/a
NCT04089579	Sep. 2019 Duke	No	Donor UC-MSC		6M/kg
NCT04294290	Mar. 2020 Duke	No	Donor UC-MSC		2M/kg

Why treat autism with Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSC)?

Based on laboratory studies and clinical trials for other conditions, MSC are the leading cell type used to treat auto-immune disorders and inflammation28-30. 臨床試験における幹細胞の主な供給源は、骨髄、脂肪組織、臍帯組織です24,27。

どのような名前であれ、幹細胞は再生医療において最も人気のある細胞種です。なぜなら、あらゆる種類の炎症を治療する可能性に加え、「免疫特権」28-30とも考えられているからです。 免疫特権細胞とは、患者さんの免疫系に異物として認識されない細胞であることを意味します。 ドナーからのMSCが患者に投与される場合、ドナーと患者のマッチングのための検査は必要ない。

MSCに関する最新の免疫学的研究によると、MSCは100％免疫特権細胞ではなく、むしろ「免疫回避細胞」31と言った方が正確です。 注意深い検査により、ドナーから間葉系幹細胞 を受け取った後、多くの患者がドナーに対する抗 体を形成することが明らかになりました32 。 幸いなことに、これらの抗体は、症状を引き起こさな いような非常に低いレベルで存在し、どの程度の期間持続する かはまだ分かっていません。 全体として、MSCは優れた安全記録を持っており、過去10年間に何万人もの患者が、MSC注射または注入による移植片対宿主反応を経験することなく、非血縁ドナーからMSCを受けています24,27。

CB-MNC と UC-MSC による幹細胞治療には、どのような違いがあるのでしょうか？

現在までに、臍帯血MNC（CB-MNC）と臍帯組織MSC（UC-MSC）のどちらの幹細胞療法が自閉症の患者にとって良いのか証明されてはいません。 数年前、中国での自閉症研究で、CB-MNCとUC-MSCの併用がCB-MNC単独より優れていることが報告された21。 現在、Dukeは、脳性麻痺の診断のために、CB-MNCとUC-MSCを比較する臨床試験（NCT03473301）を実施しています。 これは、あらゆる神経疾患に対するCB-MNC対UC-MSCによる再生医療の世界初の試験ですが、結果はまだ出ていません。

この2種類の細胞による治療を比較する際に、親が心に留めておくべき実際的な問題がいくつかあります。

私たちの知る限り、臍帯血幹細胞はある程度のHLAマッチングを必要とします。 しかし、必要なマッチングの量については、引き続き議論されています33。 2018年に発表された研究では、脳卒中患者に完全に不一致の臍帯血を注入した場合、有害反応はなかったことがわかりました34。 そのため、臍帯血を用いた再生医療にどの程度のマッチングが必要なのかについては、まだ議論が続いています

細胞投与量は、UC-MSCよりもCB-MNCの方が多くなっています。 これは、UC-MSCが分離培養され、より濃縮された細胞集団を作り出しているのに対し、CB-MNCでは幹細胞は微量にしか含まれていないことも理由の一つである22。

親が知っておくべき最大の違いは、治療の準備に必要な処理の量がCB-MNCとUC-MSCで大きく異なるということです。 臍帯血の処理は主に血液を紡いでMNC成分を分離することで、これには2、3時間しかかかりません。 それに対して、MSCは通常、実験室で細胞を増殖させるいくつかの段階が必要で、治療用量に達するまでに1カ月かかることもある。 臍帯組織から全く同じMSC製品を製造する研究所は2つとしてない、と文字通り言える。なぜなら、細胞の扱い方や使用した化学物質など、プロセスの細部が研究所によって異なる可能性があるからである。 したがって、ある研究室から得られた4000万個のUC-MSCと、別の研究室から得られた4000万個のUC-MSCは同じものではありません。 一例を挙げると、パナマ幹細胞研究所はUC-MSCを5回継代培養するのに対し36 、デューク大学は2回継代で停止する37 。

Properties	Cell Type
	Cord Blood MNC	Cord Tissue MSC
Donor-Patient Match	Partial HLA match (siblings are OK)	None
Typical Cell Dose	25 Million/kg	2 Million/kg
Laboratory Culture Time	None	4 weeks

Where can parents get autism therapy now?

米国では、FDAは登録された臨床試験の一部としてのみ再生医療療法を許可しています。 米国のすべての臨床試験は、ClinicalTrials.govというウェブサイトで見つけることができます。また、Parent’s Guide to Cord Bloodのウェブサイトでは、募集中の臍帯血臨床試験を検索することができます。 この記事が掲載された時点では、北米全体で自閉症に関する臨床試験が行われているのはデューク大学だけである。 デューク大学は、CB-MNCとUC-MSCの両方を用いて自閉症治療の研究を行っているが、どの試験もすぐに定員が埋まってしまう。

両親は、「ファミリーバンクにある臍帯血のほとんどは役に立たない」と主張する否定派に遭遇するかもしれません。 これは、Kurtzberg博士のグループが、ファミリーバンクに保管されている臍帯血で神経発達障害の治療を始めたときに発表したデータによって反証されています38：最初の再生医療研究の対象となった507人の患者のうち、13％だけが臍帯血ユニットの細胞数が少なすぎたために除外されています。

北米では、多くの親がパナマのStem Cell Instituteの商用クリニックに通っており、そのプログラムについては、Neil Riordan博士へのインタビューで紹介されています。

これら2つの治療センターが患者を診察する割合は、学会発表での数字によると、デューク大学では100/月、パナマ幹細胞研究所では200/月となっています。

自閉症のための幹細胞治療を提供するクリニックに親が尋ねるべき質問

米国で、臨床試験の登録なしに自閉症治療を提供するクリニックは、法律の枠外で活動しています。これは、医師がなぜそのようなリスクを負う気になるのか、治療の質はどうなのかという重大な懸念を引き起こします39、40。

• 輸液を行う人が、輸液の副作用を管理する訓練を受けているかどうか尋ねてください。
• どのような種類の「幹細胞」が投与されるのかを確認しましょう。 幹細胞の種類によって、提供者と患者のマッチングが必要かどうか、また、患者が提供者に対して抗体を持つ可能性については、上記をご覧ください。 上の表で、臨床試験で使用される典型的な投与量を確認してください。
• 幹細胞を提供している研究所の身元を明らかにするよう要求する。
• 次に、研究所に直接連絡し、その製品の独立した第三者によるテストを見るよう求める。 幹細胞」のために、実際に生存可能な幹細胞を手に入れたかどうかの確認なしに、何千ドルも支払うべきではないのです。
• 細胞がどのようにクリニックに運ばれ、治療の前にどのように扱われるかを尋ねてください。
• 提案されている治療法について、独立した情報源から情報を得るようにしましょう。 クリニックが提供する体験談やビデオ、書籍などに頼らず、そのクリニックのサービスを購入するようにしましょう。 国際幹細胞学会（ISSCR）は患者向けのウェブサイトを作成し、「何を尋ねるべきか」というガイダンスを提供しています
• あらゆる契約書を注意深く読み、検討しましょう。 多くのクリニックの契約には、治療結果についての話し合いを禁止する条項がある。
• あなたのお子さんが今、営利目的のクリニックで治療を受けている場合、後に臨床試験への参加資格を失う可能性があることに注意してください。 クリニックが「必ず効果が現れる」と約束したり、「同じ幹細胞治療で何でも治せる」と主張したら、逃げてください。

  YouTubeの動画を見て「研究した」という人からのアドバイスには、注意が必要です。

  「Parent’s Guide to Cord Blood Foundation」のウェブサイトは、医師による医療アドバイスの代用にはならないことを覚えておいてください。

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