はじめに
隆起性皮膚線維肉腫（DFSP）は、皮膚の真皮層から発生する低～中程度の軟部組織肉腫であります。 歴史的には線維芽細胞由来とされてきたが、現在主流となっている癌幹細胞仮説によれば、間葉系幹細胞由来と考えられている1。 1924年、DarierとFerrandは、DFSPを “progressive and recurring dermatofibroma “と表現し、局所再発の傾向があることを強調しました2。DFSPは局所進行性の腫瘍で、線維組織球性腫瘍と組織学的特徴を共有しているものの、より浸潤的に増殖する傾向があります。 DFSPの3次元再構築により、腫瘍は不規則な形状を呈し、絨毛状または指状に進展することが示されています3。
これらの不規則で触手状の進展は、不十分な切除後の局所再発という共通の臨床ジレンマの原因であると考えられています4。
DFSPは、すべての悪性腫瘍のおよそ0.01%を占め、すべての軟部肉腫のおよそ2～6%を占めています5-6。推定発生率は、年間100万人あたり0.8～5例で、7-11これはアメリカでは年間およそ1000例の新規発生です。 黒人の発生率（100万人あたり6.5人）は、白人の発生率（100万人あたり3.9人）のほぼ2倍です。12 小児および高齢者での発生が報告されていますが、20歳から50歳の患者が最も多くなっています13。
Clinical Features
DFSPは通常、長い時間をかけてゆっくりと経過し、初期の腫瘍は痛みのない皮膚の肥厚部位として現れる（図1）。 特に周辺部では、ピンク色、暗赤色、あるいは青みがかった変色を示すこともある。 時間の経過とともに、より大きな結節性腫瘤に成長し、最終的には大きな菌性病変に発展することもあります(図2)。 皮膚の表皮層まで成長すると、最終的には潰瘍化することもあります。 皮下組織の腫瘍と異なり、DFSPはその上にある皮膚と癒着しているか、親密である。 一般に、下層の構造物には付着しておらず、ほとんどの腫瘍は表在性で診断時の大きさは5cm未満である17。
腫瘍成長の期間は数ヶ月から数年に及び、場合により十数年にも及ぶ可能性があります。 DFSPは、しばしば脂肪腫、深在性表皮嚢胞、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚線維腫、結節性筋膜炎および虫刺されと間違われ18、診断が遅れることもまれではない。 17
DFSPは悪性腫瘍であるが、転移は1～4%に過ぎない。17 転移は臨床的に遅発性で、通常、数回の局所再発後にのみ起こる。19
DFSPの診断
ルーチンの画像診断は必要ないが、磁気共鳴画像（MRI）は腫瘍の肉眼的な局所範囲を評価するのに役立ち、大きな腫瘍の術前計画に重要である可能性がある。 他の多くの軟部腫瘍と同様に、T1強調画像は低信号特性を示し、T2強調画像は高信号を示す。 MRIは腫瘍の大部分を十分に描出することができるが、顕微鏡的な腫瘍の広がりを明確にすることはできない。 20 DFSPが長期化または再発した患者、あるいは肉腫性変化が明らかな場合（DFSP-FS（下記参照））には、肺転移を評価するために胸部CTを取得すべきである4。 再発病変の場合、細針吸引の役割は確立されているが、最初の生検は、腫瘍の組織学的構造を示すより大きなサンプルとすべきである21
生検
芯針生検（またはコア生検）は、非常に少量の腫瘍を切除し、皮膚から調査すべき器官または異常の中に中空針を挿入して行う。 その後、針を細胞層内に進め、サンプルまたはコアを採取します。 この処置は数分で終了し、外来で行われることもあります。
切開生検は、病理医が検査するために腫瘍の一部のみを採取します。 切開生検は、一般に腫瘍が大きい場合に行われ、病理医が作業するための大きな標本を提供します。 この種の生検は診断成功率がやや高く、通常手術室で行われる。
切除生検は腫瘍全体を摘出するもので、一般に切開生検やコア針生検が現実的ではないような非常に小さな病変に対して行われる。 通常、正常組織の狭いマージンと共に病変全体を切除することが容易に行え、患者さんが許容できる場合に実施されます。 これはまた、しばしば手術室で行われる。
病期分類
米国癌合同委員会はDFSPの病期分類に固有のシステムを定めていないが、腫瘍グレードと区画化に基づく米国筋骨格系腫瘍学会の病期分類に従って、しばしば分類されている22。 最近発表されたDFSPに関するShort German guidelinesに準拠したシステムでは、局所腫瘍（グレードI）と結節性播種（グレードII）および転移性疾患（グレードIII）とを区別している。23
病理組織学
DFSP は、単一型紡錘細胞が階段状または「渦巻き型」に配列した特徴的な組織学的外観を有している（図3）。 初期病変では、腫瘍と表皮を隔てる腫瘍のない領域である「Grenz zone」を示すことがある。 DFSPの異常型には、メラニン含有細胞で示されるBednar腫瘍、24 間質性ムチンの領域を含む粘液性DFSP、および萎縮型が含まれる。
症例の約15%に、高悪性度肉腫の成分が含まれています。 これは線維肉腫であることが多いが、それだけではないため、通常、DFSP-FSと呼ばれる。 高悪性度肉腫の大きさは様々で、時にその下にあるDFSP病変の大部分を包含していることがある。 高グレードの肉腫を有する症例でも、転移はまれであり、局所再発が主な懸念事項である。
免疫組織化学解析により診断が可能であります。 CD34の染色は一般的に用いられ，感度は84～100％と報告されている（図4）。25-27 CD34の陽性は，DFSP-FS症例の肉腫性変化の領域で消失する。 また、DFSPではヒアルロン酸やビメンチンの染色は陽性、CD44、XIIIa因子、S100の染色は陰性となることが予想される。 アポリポ蛋白DはDFSPで発現しており、悪性線維性組織球腫（DFSP tx c PDGF receptor inhibitor）との鑑別に有用と思われる。 さらに、融合遺伝子COL1A1/PDGFBは、FISH (fluorescence in-situ hybridization) により組織内で検出することができる28
遺伝
DFSPが、ネスチンという細胞表面タンパクをコードする皮膚間葉系幹細胞から発生しているかもしれないという証拠がある29。 29 ネスティンは、皮膚線維腫とDFSPの鑑別に有用であり、モース硬手術の術中染色に応用できるかもしれない。
DFSP の 90% 以上は、17 番染色体と 22 番染色体を組み合わせた過剰なリング染色体、または 17 番染色体と 22 番染色体の間の不均衡な転座という、特異な細胞遺伝学的異常を示しています。 現在では、環状染色体の異常がより一般的で、転座は通常小児DFSPにのみ認められることが明らかになっています1,4。しかし、結果は同じで、血小板由来成長因子B遺伝子（PDGFB、22番染色体）と強く発現するコラーゲン1α1遺伝子（COL1A1、17番染色体）が融合したものであることが明らかにされています。 30-32 これが自己刺激性あるいは自己分泌性の増殖シグナルとなり、無秩序な細胞分裂と腫瘍形成につながります。 それにもかかわらず、他の方法でDFSPと確認された症例の8%では、COL1A1とPDGFBの融合転写物が同定されず、DFSPに関与する可能性のある他の遺伝子の可能性を示唆している4
染色体転座
染色体転座は、染色体間のDNAの異常再配置である。 相同性のない2つの染色体の間で転座が起こった場合、相互転座と呼ばれます。 しかし、流産や異常のある子供のリスクが高くなります。 ロバートソン型転座は、2本の先端染色体が短腕の部分を失い、動原体付近で融合するものです。 その結果、2本の染色体が融合したため、核型には45本の染色体しか残りません。
隆起性皮膚線維肉腫の治療
隆起性皮膚線維肉腫の治療の中心は、手術でした。 33
誰がDFSPを治療するのか
皮膚科医は日常的に皮膚の病変を診断し治療しています。 DFSPのほとんどの症例は、外来で皮膚科医により適切に治療することができる。 非常に大きい、あるいは進行したDFSPの場合、あるいは大きな再建手術が必要な場合には、集学的なアプローチが推奨されます。 この場合、腫瘍学者、皮膚科医、および病理医が関与する。 深部組織や骨に及ぶ症例では、腫瘍外科を専門とする整形外科医の関与が必要な場合があります。
最近のNCCNガイドラインでは、従来の外科的管理で2～4cmのマージンを推奨しています（図5～図7）。 局所再発は多くの場合、さらなる切除で救命できるが、局所病変のリスクと転移のリスクはともに高くなる。 4
モース手術の出現により、顕微鏡的断端での完全切除は優れた結果をもたらし、手術による病的状態も軽減されるようになりました。 広範な切除とモース硬直の比較研究では、広範な切除では再発率が13％であったのに対し、モース硬直では5年後に再発は見られなかった34。
モース手術
モース手術は、フレデリック・E・モース博士によって考案され、顕微鏡で制御された手術で、一般的なタイプの皮膚がんに非常に効果的です。
- 組織を外科的に除去する。
- 組織の一部をマッピングし、組織を凍結して切断し、H&E または他の染色で染色する。
- 顕微鏡スライドの解釈。
- 外科的欠損の再構築。
手術は通常、医師の診察室で局所麻酔で行われます。 小さなメスで、目に見える腫瘍の周囲を切ります。 通常、1～1.5mmの「フリーマージン」または無侵襲の皮膚で、非常に小さな外科的マージンが利用されます。
従来の化学療法はほとんど役に立たないように見えますが、分子標的治療薬であるイマチニブによる治療は、現在までに限定的ですが有望な結果をもたらしています4。 イマチニブは、 c-KIT と PDGFR という 2 つのキナーゼをさらに阻害することから、 DFSP に対する有効性が認められています28。 あるシリーズでは、 局所進行または転移を有する 10 名の患者が、 イマチニブ治療に対し て様々な反応を示しました。 現在では、 イマチニブ治療開始前に分子解析を行い、 t(17:22) 変異が存在することを確認することが推奨され ています。 背中上部の DFSP が再発し、腋窩と肺に転移した女性患者の場合、1 カ月の治療で良好な反応が得られました。 38 大腿部の DFSP と脊椎への転移を有する男性患者に 4 ヶ月間イマチニブを投与したところ、腫瘍の大きさが 75% 減少し、外科的切除が可能になりました。 39 イマチニブは、 手術ができない切除不能、 再発、 転移性の DFSP を持つ成人患者の治療薬として承認されています。 イマチニブに対する反応は短期間であり、多くの患者はまだ知られていないメカニズムによって耐性を獲得していると思われます。 28
イマチニブに対するDFSPの反応
DFSPの治療におけるイマチニブの効果は、PDGFリガンドの構成的発現を促す共通の転座により、この経路に依存する腫瘍と関連していると思われます。 これは、遺伝子の増幅や突然変異によらない特定の標的療法に反応する腫瘍のユニークな例です。 DFSPの治療にイマチニブを臨床的に開発することの限界は、この腫瘍が良性から中悪性度の腫瘍であり、外科的完全切除により全身治療の必要性がないことです。 イマチニブは、切除不能、再発または転移性腫瘍を持つ患者の一部にのみ適用されると思われます。 スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブなど、追加のPDGF受容体阻害剤も現在評価中です。
DFSPの治療における放射線療法の使用について、数多くの研究が行われており、DFSPは放射線感受性腫瘍とみなされています。 現在、そのルーチン使用を支持する客観的データは限られている；しかし、成功した適用が少数の小規模シリーズで報告されている。 ある研究では、10人のDFSP患者（うち1人はDFSP-FS）が、手術と術後放射線療法で治療された。 最終フォローアップ（21-185ヶ月）の時点で、9人の患者が再発を免れている。 DFSP-FSの患者は局所再発を経験し、最終的に病死した。44 放射線療法(RT)は、手術とRTを組み合わせた場合に局所再発のリスクを減らすために用いることができる。 Haasらは、外科的治療を受けた21人の患者を調査し、局所制御が67％であることを指摘し、併用療法（手術と放射線療法）を受けた17人の患者の局所制御は82％であった45。他のレビューでは、手術を繰り返すと切断や機能障害を引き起こす可能性がある患者には、補助放射線療法を検討することができると結論付けている45-46
予後
DFSPに対する一般的な予後は、良好である。 47 歴史的に、再発率は11%-53%と高かったのですが、モース手術の出現により、その率は低下しました。 48
転移は予後不良であり、2年以上生存している患者はほとんどいない。 イマチニブによる最初の有望な結果によって、転移のある症例でも予後が改善される可能性があります。