要旨
はじめに。 クラス3肥満（）は、2型糖尿病（T2DM）を含むかなりの併存疾患を伴う、世界的に拡大しつつある健康問題である。 T2DMでは、スルフォニル尿素やインスリンなどの薬剤による体重増加の可能性があるため、肥満の集学的な内科的管理は困難である場合がある。 しかし、新しい糖尿病治療薬は、体重の減少を補助することができます。 本研究の目的は、T2DM患者さんとそうでない患者さんの減量成果を比較すること、またT2DM患者さんでは、6ヶ月後の糖尿病転帰と薬物療法の変化を比較することです。 方法 2018年3月から2019年3月の間にシドニーの公費負担病院クリニックで集学的な体重管理代謝プログラムに入る、有・18歳以上のすべての患者を対象とした。 データは、ベースラインと6ヶ月の患者の臨床ノートと電子ノートから収集された。 結果は以下の通りである。 プログラムに参加した180人の患者のうち、53.3％がベースライン時にT2DMを有していた。 T2DMの有無にかかわらず、体重減少率に差はなかった（vs. , ）。 さらに、T2DM患者はHbA1cが0.47％減少し（）、ベースラインから6ヶ月までの投薬回数が減少するという恩恵を受けた（/患者 vs. /患者、）。 また、体重を減らす薬から始めたT2DM患者は、体重を増やす薬から始めた患者よりも体重を減らすことができた（vs. , ）。 結論 クラス3肥満の患者は、本プログラムで6ヶ月目に有意な体重減少を示した。 ベースラインでT2DMを有する患者でも、6ヵ月後には同等の体重減少、血糖コントロールの有意な改善、糖尿病薬物負荷の軽減がみられた。 さらに、体重ニュートラル／減量薬で開始したT2DM患者は、体重増加薬で開始した患者よりも有意に体重が減少し、これらの薬はクラス3の肥満とT2DMを併存する場合に優先的に使用されるべきであった。 はじめに
肥満（body mass indexと定義）は、世界人口の3分の1以上が体重過多または肥満であり、2030年までに50％を超えると予測されている、拡大する健康問題です。 クラス3肥満（）の有病率は、2000年から2012年にかけて推定76.5%と急激に増加しており、死亡率の上昇と強く関連しています。 肥満は、2型糖尿病（T2DM）、心血管疾患（CVD）、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）、胃食道逆流症（GORD）、がん、関節炎などの重大な医療関連疾患と関連している。 T2DMはクラス3肥満に多く、ある研究では、BMIが40-49.9kg/m2および≧50kg/m2の患者において、それぞれ15.5％および20.5％が新たにT2DMと診断されたことが報告されています。 T2DMの合併症は、先進国だけでなく低所得国でも大きな経済効果をもたらし、世界のGDPの1.8％（2030年には最大2.2％まで上昇すると予測）を占めるため、併存疾患による経済的負担の大部分を占めています。 さらに、T2DMの合併症は健康関連のQOLに悪影響を及ぼします。
クラス3の肥満とT2DMは、インスリン抵抗性、炎症性サイトカイン、脂質代謝の変化、その他の細胞プロセスなど、いくつかの病態生理学的メカニズムによって関連しています。 T2DMと肥満は相加的なリスクをもたらし、T2DM患者はBMIが上昇すると心血管疾患（CVD）を発症する可能性が高くなります 。 同様に、肥満とT2DMの改善には密接な関係があり、T2DM患者の5～10％の減量は、HbA1cを0.6～1％減少させ、その他の代謝上の利益をもたらすことが示されている。 さらに、T2DMのライフスタイル対策を用いたDiRECT試験の結果では、最近発症したT2DMでは体重減少と寛解の間に明確な相関があり、1年後に15kg以上減量した人の寛解率は86％でした。
肥満手術はクラス3肥満の体重減少に非常に有効で、かなりの数の人がT2DM寛解をもたらしていることがわかっています 。 しかし、肥満手術のサービスは限られており、現在、肥満の蔓延の範囲に完全に対応することはできません。 さらに、手術の適性を判断するには、術後の重要な要求を考慮した複雑な集学的評価が必要である。 したがって、多くの患者は、体重減少の結果がそれほど印象的でないにもかかわらず、医学的およびライフスタイル管理を含む非外科的減量プログラムを選択する可能性がある。 Look AHEAD試験では、心血管系への有益性を示す証拠がないため早期に中止されたにもかかわらず、9.6年の追跡期間（中央値）で集中的ライフスタイル群に6％の有意な体重減少がみられた … 生活習慣の改善を含む集学的な内科的管理も、高度肥満集団において短期間の体重減少およびT2DM寛解を達成することが示されている。 肥満に対する薬物療法は、短い追跡期間（12～18ヶ月）の研究において、0.6kg～5.8kgと中程度の効果があることが示されている-ただし、これらの研究集団はクラス3肥満に限定されていない-
身体活動も肥満とT2DMの管理の重要な側面である。 少なくとも中等度の身体活動を行ったT2DM患者は、身体活動を行わないか軽度であった患者と比較して、全死亡率が減少することが示されています。 運動指導を含む集学的プログラムに登録したクラス3肥満の患者では、身体能力のアウトカムが改善することが示されています。 しかし、クラス3肥満の患者は、クラス3肥満でない患者よりも身体運動に対する障壁に直面しているようであり、患者は指導付き運動プログラムへの参加を拒否するかもしれません。
T2DMとクラス3肥満を合併した患者の治療における薬物療法の目的は、血糖コントロールを超えて体重管理を含むように拡張することが望ましいです . 残念ながら、血糖コントロールと体重管理を両立させることは困難です。 スルフォニル尿素、ピオグリタゾン、インスリンなど、T2DMに用いられる従来の糖尿病治療薬の多くは、体重増加を引き起こす可能性があります。 幸い、新しい薬剤であるナトリウムグルコーストランスポーター2（SGLT-2）阻害薬やグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）作動薬は体重減少を促進し、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害薬は体重減少を抑制することができます … 最近の研究では、Aldekhailらは、減量プログラムに参加したクラス3の肥満とT2DM患者が、体重中立/減少型の糖尿病薬を処方された場合、体重増加型の薬を処方された場合よりも体重が減ることを示しました。
オーストラリアでは、成人の31.3％が肥満で、クラス3の肥満が3％あります 。 肥満手術へのアクセスは、公立病院のシステムでは非常に限られており、>90% の手術は私費で賄われています。 Lihらは、新規の集学的なメタボリックリハビリテーションプログラム（MRP）モデルのケアは、糖尿病外来クリニックでの通常のケアよりも、クラス3肥満とT2DMにおいてより大きな体重減少およびHbA1cの減少を達成できることを示した。
具体的には、以下の研究課題に答えることを目的としました：(1)ベースライン時のT2DMの状態は、6ヶ月後の体重減少に影響するか？(2)ベースラインのT2DM患者について、6ヶ月後の血糖コントロールは改善し、糖尿病薬の使用は減少したか？ (3)ベースラインのT2DM患者について、糖尿病薬のクラスは6ヶ月後の体重減少に関連していたか？
材料と方法
この研究はグレーター・シドニーの公的な資金を用いた、病院ベースの集学的代謝クリニックで行われました。 登録されたすべての患者は、BMI≧40kg/m2で18歳以上であり、少なくとも1つの体重関連の内科的合併症を持ち、最も一般的なものはT2DMまたは非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）であった。 メタボリッククリニックの構成要素については、Atlantisらによってすでに詳しく説明されている。 このプログラムでは、内分泌学者、消化器学者、栄養士、精神科医、心理学者、理学療法士、専門看護師が参加し、集学的なアプローチを行っている。 各患者は、医師との最初の診療予約に先立ち、2回のグループ教育セッションに出席します。 すべての患者さんは、心理学者と栄養士の診察を受け、糖尿病の患者さんは糖尿病教育者（専門看護師）の診察を受けます。 その後、臨床的な必要性と利用可能性に応じて、患者さんは6〜12週間ごとに診察を受けます。 注目すべきは、オーストラリアの医薬品給付制度（PBS）ではどの薬剤も助成されないため、メタボリックプログラムの中で肥満に対する薬物療法の使用は非常に限定的であることである。 さらに、すべての患者さんには、理学療法士が監督するオンサイトのグループエクササイズクラスに参加する機会が提供されています。 患者さんは少なくとも週3回のセッションに参加するよう奨励され、希望すればそれ以上参加することも可能でした。 プログラムに参加する患者の約半数は運動教室への参加を選択します。
2018年3月から2019年3月の間にプログラムに初めて受診し、少なくとも1回の診察に出席したすべての患者をこの研究に含めました。 運動参加は、6ヶ月のフォローアップ期間中に患者が3回以上クラスに参加した場合に記録しました。 日常診療の一環として、すべての患者について、ベースラインと6カ月目に詳細な病歴と血液検査を収集した。 ベースラインで組み入れられた患者は、6ヵ月のフォローアップ期間に最も近いデータを記録する目的で、4～8ヵ月間にフォローアップされた。
糖尿病薬の処方は，Aldekhailらの報告にあるように，体重を中立/減少させるものと体重を増やすものに分類された。 体重中立/減少クラスは、メトホルミンのみ、またはメトホルミンとSGLT-2阻害剤、DPP-4阻害剤、GLP-1アゴニストを併用した患者から構成されています。 体重増加薬は、スルホニルウレア薬、ピオグリタゾン、またはインスリンを含む任意の併用薬を投与されている患者から構成されていた。 2つのクラスを組み合わせて処方された患者は、体重増加効果混合クラスとした。 ベースラインの糖尿病治療薬」という用語は、患者が集学的クリニックに入る前に処方されていた薬剤を意味する。 しかし、本研究では、プログラムに参加している間に体重増加クラスの糖尿病薬を開始された患者と、体重中立／減少クラスの薬を開始された患者の6か月後の転帰の違いを比較することに焦点を当てた。
本研究は、SWSLHD保健研究倫理委員会の承認として、South West Sydney Local Health District (SWSLHD) Quality Improvement Committee (Reference: CT22_2018) によって承認されています
2.1節。 データ分析
結果はパーセンテージと.で報告した。 ベースライン特性の群間差は、連続変数については独立標本-検定、カテゴリー変数についてはピアソンのカイ二乗検定を用い、6ヶ月のフォローアップを完了した患者について評価した。 体重減少は、体重減少率に換算された。 6ヵ月後の体重減少は、T2DM患者と非TDM患者のペア検定で評価された。 T2DM患者と非TDM患者の平均体重減少率と5％以上減少した割合の比較は、それぞれ独立標本検定とピアソンのカイ二乗検定を用いて行われた。 ベースライン時のT2DM患者のみ、6ヶ月間の連続変数とカテゴリー変数の変化を評価するために、それぞれ対のサンプル-検定とMcNemar検定が使用された。 体重減少率および糖尿病薬物処方の変化については、独立標本検定を行い、統計的に有意であると判断した。 すべての統計分析はSPSSバージョン26で行った。
3.結果
2018年3月から2019年3月までに合計180名の患者が少なくとも1回の診察に出席し、図1に示すように82%が6ヶ月後のフォローアップに出席した。 血液検査の結果は、ベースラインで出席した患者の92%で確認できた。 図1に見られるように、ベースライン時にT2DMがある患者とない患者でフォローアップを失った患者の割合に統計的な差はなかった（13.5%対23.3%、）。 フォローアップを失った患者は、6ヵ月後にレビューされた患者のベースライン特性と比較して、より若く（平均年齢年対年、）、高血圧が少なく（45.5%対69.4%、）、脂質異常症が少なく（45.5%対65.3%、）、ベースラインの心イベント歴が少ない（0対20.4%）という特徴がありました。
6ヶ月のフォローアップを完了した患者のうち、ベースラインでは、T2DMの患者は体重が有意に少なかったが（対kg、）BMIに違いはなかった（対kg/m2、）。 また、T2DM患者は高血圧（78.3％ vs. 57.8％）および脂質異常症（80.7％ vs. 45.3％）の診断がより多く見られた。 There were no other significant differences in the presence of comorbidities in T2DM patients compared with non-T2DM patients as shown in Table 1. The mean duration of T2DM was years. Approximately one-third of patients (31.3%) with T2DM had microvascular complications, and 19.3% had evidence of macrovascular complications at baseline. Serum cholesterol ( vs. mmol/L, ) and LDL cholesterol ( vs. mmol/L, ) were lower in the T2DM group, while triglycerides were higher in the non-T2DM group ( vs. mmol/L, ). There was similar participation in the supervised exercise program between the patient groups with and without T2DM (50.6% vs. 60.9%, ).
表1
6ヶ月でフォローされた患者のベースライン特性、ベースライン時のT2DM状態別にみた場合。
6ヶ月のフォローアップでは、T2DMのある患者（kg、）、T2DMのない患者（kg、）の両方で、有意な体重減少が見られた。 図2(a)に示すように、T2DMのある患者またはない患者( 対 , )間の平均体重減少率に統計的に有意な差はなかった。 また、図2(b)に示すように、6ヶ月時点で体重が5％以上減少した患者の割合（42.2％ vs 34.4％, ）にも、群間差はなかった。 T2DM群と非TDM群では、6ヶ月時点で10％以上の体重減少を示した患者の割合に差はなかった（10.8％ vs. 6.3％, )。 T2DM患者とT2DMでない患者のデータ抽出時のフォローアップ期間は同等であった（対月数、）。  (a)  (b) (a) (b) Figure 2
(a) Mean percent weight loss at 6 months by T2DM status at baseline (), (T2DM, ; non-T2DM, ). (b) Weight loss of ≥5% body weight at 6 months by T2DM status at baseline (), (T2DM, ; non-T2DM, ).
Patients with T2DM achieved a mean HbA1c reduction of 0.47% () at 6 months, with a significantly higher proportion achieving at 6 months compared to baseline (31.6% vs. 19.7%, ) as shown in Table 2. At 6 months, 8.4% of patients were off all diabetes medications and had an . There was an overall reduction in the number of diabetes medications from baseline to 6 months (/patient vs. /patient, ). More patients were treated with lifestyle measures alone at 6 months compared to baseline (50.6% vs. 8.4%, ), and fewer patients were treated with two or more agents (61.4% vs. 30.1%, ) at 6 months. Fewer patients were treated with metformin or a sulphonylurea, and patients who required insulin were treated with fewer units (total daily dose) at 6 months compared with baseline ( vs. , ).
Table 2
Glycaemic control and diabetes medications at 6 months, for patients who had T2DM at baseline.
6ヶ月の時点で体重を維持/減少させる糖尿病治療薬の処方が統計的に有意に減少し（43.4% vs. 24.1, ）、体重増加型糖尿病治療薬の処方（34.9% vs. 21.7%, ）と混合効果型治療薬の処方が6ヶ月で有意に近づいた（13.6% vs. 3.6%, ）ことが示された。 
図3
T2DM患者の6ヶ月における糖尿病薬クラス変更と体重減少の推移。
4.考察実世界の集学的体重管理プログラムからのこれらの結果は、クラス3の肥満とT2DMを持つ成人において、6か月時点で大幅な体重減少、血糖管理の改善、投薬量の削減が可能であることを実証しています。 我々のコホートは、オーストラリア肥満手術レジストリのデータと比較して、T2DMの高い有病率（54.6%対13.6%）、高いBMI（kg/㎡対41.8kg/㎡）などの併存疾患の負担が著しく大きかったにもかかわらず、体重減少が達成された。 我々のコホートの平均BMI（kg/m2）は、肥満におけるライフスタイル介入（37.1kg/m2）および肥満手術（45.62kg/m2）の国際的システマティックレビューのプール患者データよりも有意に高い … 高血圧や心血管イベントの既往がある高齢の患者ほど、6ヵ月後にプログラムに参加しなくなる可能性が低いという知見は、より健康上のニーズを持つ患者がクリニックの重要性を認識していることを表しているのかもしれない。 T2DM患者は、より良好なコレステロールプロファイルを有しているにもかかわらず、ベースライン時に高齢で、より多くの併存疾患を有していました。 このようなベースラインの違いにもかかわらず、T2DM患者は6ヵ月後に同程度の体重減少（対体重、）を達成した。 平均10年の糖尿病期間にもかかわらず、T2DMが体重減少に影響を及ぼさなかったというこの所見は、励みになり、集中治療プログラムおよび肥満手術後のコホートと一致する。 しかし、これらの知見は、T2DM患者が肥満手術後や行動的体重コントロールプログラムにおいてより悪い結果を示した以前の研究とは矛盾している。 Andersonらは、T2DM患者の体重減少の違いを説明するいくつかの障壁を提案した。その障壁とは、肥満に対する遺伝的または代謝的素因、低血糖に対する恐怖、糖尿病治療薬、糖尿病関連合併症の管理に用いられる体重増加薬、身体活動に加えられる制限などである … 特定の体重目標はクリニック全体で推奨されていませんでしたが、患者は臨床チームと現実的で達成可能な個別の体重目標に同意していました。 T2DMの成人患者では、血糖コントロールの改善や糖尿病治療薬の負荷軽減と同時に、緩やかな体重減少を達成することができました。 さらに、8.4%の患者が、6ヵ月後に糖尿病治療薬を服用していない状態で、<6.5% というHbA1cを達成しました。 これらの患者さんは、より長期のフォローアップでこれを維持すれば、糖尿病の寛解を達成できる可能性があります。 我々の研究結果は、T2DMの大幅な体重減少（5～10％）が、血糖コントロールの改善、糖尿病寛解、糖尿病薬の負荷軽減、体力の向上と関連することを示したLook AHEAD試験と同様である。 また、DiRECT試験では、8.8kgの減量により、12ヵ月後のHbA1cが0.85％減少し、46％で糖尿病寛解、糖尿病治療薬の平均減少量が0.8であることが示された。 本試験では、T2DM患者さんの体重減少がより緩やかであったにもかかわらず、HbA1cと糖尿病治療薬の負荷が同等に減少したことは、心強い結果であると言えます。 さらに、本研究で達成された0.47%のHbA1c低下は、糖尿病診療所における12ヶ月間の体重を中和・減少させる薬剤の実使用で得られた結果と一致するものである。 さらに、体重過多の患者におけるHbA1cの減少は、UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）を含む多くの研究において、長期にわたる糖尿病合併症（特に微小血管）、糖尿病関連死、全死亡を減少させることが示されている。 この研究は、体重を減らすための医療プログラムにおいて、クラス3肥満の患者に体重を中立に保つ／減らす糖尿病治療薬を処方することをさらに支持するものです。 Aldekhailらは、体重を増やす薬よりも体重を減らす薬を処方されたT2DM患者の方が、体重を減らすことができることを示しました。 我々の研究は、この知見を支持するものであるが、プログラム中に体重中和／減少薬に変更することは、体重増加薬に変更するよりも体重減少と関連していることを明らかにした。 また、スルフォニル尿素の使用量とインスリンの1日総投与量の減少は、低血糖のリスクと発生率の減少につながると思われます。 しかし、ベースライン時と6ヵ月後では、体重を減らす薬と増やす薬の使用率に統計的な差はありませんでした（24.1％対21.7％）。 この知見は、T2DM患者における新薬による薬物療法による体重減少の機会を逸したことを意味すると思われます。 メトホルミン単剤療法に追加した場合、GLP-1作動薬は緩やかな体重減少をもたらすことが示され、DPP-4阻害薬はRCTの大規模メタ分析で体重減少をもたらさないことが示されている。 SGLT-2阻害剤もまた、いくつかのメタアナリシスにおいて、プラセボと比較して体重減少を誘導することが示されており、さらに、既存のアテローム性疾患を有する患者において心血管イベントを減少させることが示されています。 米国糖尿病学会（ADA）と欧州糖尿病学会（EASD）が2018年に更新したガイドラインでは、臨床医にメトホルミン単剤療法と併用する薬剤を複数から選択する範囲を与え、意思決定における重要な患者因子として体重を強調しています . 今回の結果は、体重を増やす薬よりも、体重を減らす薬や体重に影響を与えない薬の使用を検討すべきだというメッセージと一致している。 T2DM患者は身体活動に関する国の推奨を満たす可能性が低く、自律神経/末梢神経障害やその他の障害によって妨げられる可能性があるため、T2DM患者がT2DMではない患者と同様の運動参加率を達成したという発見は励みになります。 さらに、私たちのグループは、以前、当院で12ヶ月間の身体能力のアウトカムを評価し、他の疾患集団でQOLに重要であることが示されている6分間歩行テストを含むいくつかのアウトカムに改善があることを発見しました . 本研究の主な強みは、クラス3肥満と複雑な内科的合併症を持つ、公的資金による病院サービスに登録されたすべての患者を含む実世界のクリニックで実施されたことである。 これは、クラス3の肥満と複雑な医学的問題を抱える患者を管理する他の診療所やセンターでも再現可能であり、厳格な対象・除外基準を持ち、複雑な医学的条件を持つ患者を除外することが多い多くの臨床試験とは対照的である。 また、本研究では、処方された糖尿病治療薬を含む詳細な臨床データおよび病態を入手することができました。 この研究の限界は、クリニックに入る前の糖尿病薬の服用期間が記録されていないこと、レトロスペクティブデザインであること、フォローアップ期間が6カ月と短いこと、6カ月時点での離脱率が18.3％であること、などですが、この離脱率は現実のクリニックではしばしば見られることです 5. 結論ベースラインでクラス3肥満とT2DMを持つ患者は，T2DMを持たない患者と同様の減量と運動参加を達成した。 さらに，T2DMを持つ患者は，6か月時点で血糖値の改善と糖尿病薬の負荷軽減の恩恵を受けた。 これらの結果は、現在オーストラリアで推奨されているクラス3肥満の患者に対する集学的治療モデルを支持するものである。 また、糖尿病治療薬を投与された患者さんは、体重が増加した患者さんに比べて、体重が減少しました。 データの利用本研究の結果を裏付けるために使用されたデータは、要請に応じて対応する著者から入手可能である。 利益相反著者らは、本論文の発表に関して利益相反がないことを宣言しています。 他のすべての著者は、Western Sydney UniversityまたはSouth Western Sydney Local Health Districtの職員です。 謝辞著者らは、カムデン病院のSouth Western Sydney Metabolic Rehabilitation and Bariatric Programにおけるすべての患者とスタッフに感謝したいと思います。 また、データベースのセットアップとメンテナンスを手伝ってくれたHayley O’Donnell、データベースのクリーニングとメンテナンスをしてくれたKyaw Phone Myintの協力に感謝する。 David Medveczkyは、この研究に取り組むために、西シドニー大学医学部から奨学金を受けた。 |
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