高カルシウム血症におけるPTH関連ペプチド（PTHrP）

悪性腫瘍による高カルシウム血症の原因となる副甲状腺ホルモン（PTH）様因子は、1940年代にAlbright1が腎細胞癌による高カルシウム血症の患者1人の臨床観察に基づいて最初に提案しました。 Albrightは、彼の患者の臨床症状が原発性副甲状腺機能亢進症のものと似ており、腫瘍が産生するPTH様因子が原因である可能性が最も高いと示唆したのである。 この考えはその後40年間揺るがず、1960年代と1970年代にPTHが同定され、その測定のための抗血清と免疫測定法が開発されると、多くの研究者が固形癌に関連するPTHを検索した。 この探索は、RIAによるPTHの同定に使用されたオリジナルの抗血清による多少の混乱を除けば、概して否定的であり、一部の研究者は、PTHあるいは少なくともPTH様分子が悪性腫瘍に関連した腫瘍で産生されていると報告した2。-4 今にして思えば、これらのアッセイは、N末端がネイティブのPTHと密接な関係にあるPTH関連ペプチド（PTHrP）を弱く認識していたのかもしれない。

1980年代には、悪性腫瘍の高カルシウム血症患者が頻繁に腎臓のcAMPを増加させていること、さらに、培養骨細胞や腎臓膜のアデニル酸シクラーゼ活性をPTHとほぼ同じように増加させる循環因子があるが明らかにPTHではないことが判明し、状況はさらに明らかになった5,6。 こうして、高カルシウム血症を伴う腫瘍では、本来のPTHではなく、PTH様因子が産生されると結論づけられた。 1980年代後半、この症候群を引き起こす活性因子がPTHrPであることが判明した。このペプチドは腫瘍によって産生され、N末端配列がPTHそのものに近い相同性を持つ。 実は、PTHrPはPTHの遺伝子重複後に発生したもので、その後、両者は構造も制御機構も異なる2つの分子として独立して発展してきたことが判明している。 しかし、PTHrPはPTHと共通の受容体であるタイプ1PTH受容体に結合し、活性化されることで細胞内に影響を及ぼします。-10

1990年代に入り、PTHrPに関するさらなる観察から、扁平上皮癌などの悪性液性高カルシウム症候群に伴う腫瘍だけでなく、乳癌などの局所骨溶解を引き起こす非高カルシウム性腫瘍でも産生され、実際にいくつかのモデルで乳癌に伴う骨溶解の原因になっていることがわかりました11, 12 13。

1980年代後半にPTHrPが同定され、分子クローニングされた後、その生理的な役割に注目が集まりました。 1990年代半ばになると、骨生物学における分子の生理的役割を明らかにするために、遺伝学的マウス研究が広く行われるようになり、PTHrPが正常な軟骨内骨形成に関与し、成長板における軟骨の増殖を制御していることが明らかになった。 PTHrPは軟骨細胞の分化を阻害し、軟骨細胞の肥大化を遅らせる作用がある。 成長板におけるPTHrPの発現は、Indian Hedgehogとその下流のGliファミリーのメディエーターによって、負のフィードバック関係を通じて制御されている。 ヘテロ三量体Gタンパク質のGsとGgファミリーは、軟骨細胞の増殖を維持するために抑制される下流のサイクリンcdk阻害剤p57と転写因子Sox9によって、軟骨細胞の分化を制限するPTHrPの効果を仲介する17-19。成長板におけるPTHrPのこれらの効果は、その主要な生理的役割を果たすようだ。

PTHrP が正常骨芽細胞機能において局所的に役割を果たすことが示されてきた20。 マウスでPTHrPを骨芽細胞特異的に切除すると骨粗鬆症になり、骨形成が阻害されることから、パラクライン機能があることが示唆されている。 PTHrPは、乳房、膀胱、子宮、血管平滑筋、毛包、皮膚など、重要性は不明だが、その他の局所サイトカイン的な役割も担っていると考えられる。 また、カルシウムを胎盤を通して母体から胎児に移行させる働きもある24。

PTHrPが悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症と転移性腫瘍に伴う限局性骨溶解の両方に重要な役割を果たしていることが明らかになり、悪性腫瘍の高カルシウム血症の概念もかなり変わってきています。 1990年代半ばまでは、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症は循環因子（すなわちPTHrP）に起因し、限局性骨溶解は局所的なサイトカインまたは腫瘍細胞の直接的作用により局所的な骨破壊を引き起こすと考えられていた27。 少なくとも多くの患者において、PTHrPが両方の症候群の原因となっている可能性があるという観察から、悪性腫瘍の高カルシウム血症は、PTHrPが一部の腫瘍で過剰に産生される場合には循環因子として作用し（それによって体液性の高カルシウム血症を引き起こす）、他の状況では、骨微小環境中の転移腫瘍細胞によって産生されて溶骨性骨転移を引き起こす局所因子として作用する、スペクトルであると明らかになった（Table 1）。

PTHrPとPTHは同じ受容体ですが、悪性腫瘍の液性高カルシウム血症と原発性副甲状腺機能亢進症の症候には違いがあります。 悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症では、骨形成が抑制され、高クロル性アシドーシスではなく、代謝性アルカローシスが認められる。 さらに、血清1,25ジヒドロキシビタミンD3濃度は、原発性副甲状腺機能亢進症では上昇し、癌では抑制されることが分かっている。 これらの違いの理由は不明であるが、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症において、PTHrPと一緒に生成される他の因子に起因する可能性がある27,28

他のがん症候群は、PTHrP過剰と関連している。 29 悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症は、視床下部の弧状核にニューロペプチドYなどのオリキシジェニックペプチドの蓄積を誘導し、悪液質およびこれらのペプチドのmRNAは、抗PTHrP治療により減少する。

PTHrPは悪性腫瘍に関連したこれらの一般的な症候群を引き起こす重要な因子であるため、その生物学的活性をブロックするさまざまな試みがなされてきました。 その一つは、前臨床試験において、中和抗体が血清カルシウムを低下させ、骨転移を減少させるという結果に基づいて、PTHrPに対する中和抗体を開発することであった13、30。 31 これらの分子は代謝拮抗剤で6-チオグアニンを含み、細胞ベースのスクリーニングアッセイで同定され、骨転移と高カルシウム血症の前臨床モデルで骨溶解を減らし、血清カルシウムを低下させることが分かった。 3つ目は、PTH受容体に結合するPTHrPのアンタゴニストを開発することだったが、これは今のところ治療薬の成功につながってはいない。 32

悪性細胞によるPTHrP産生の制御は、非常に興味深い問題である。 成長板の軟骨細胞にとって生理的に重要なペプチドを、なぜある種のがん細胞が発現するのでしょうか。 成長板では、PTHrPはヘッジホッグ経路とGliファミリーの転写メディエーターによって制御されている。 我々は、少し複雑ではありますが、同様のメカニズムが癌にも関与していると考えています。 PTHrPの発現を伴う固形癌では、PTHrPの転写が成長板で起こるのと同様にGliファミリーによって駆動されていることがわかった33,34。癌細胞は、胚生命において重要であるこの通常は休止状態の発生ヘッジホッグ経路を用いて、PTHrPの発現を高め、骨吸収を開始し、骨転移のニダスを形成しているのである。 このプロセスは、骨が吸収されるときに骨の微小環境に放出されるTGF-βによって駆動される。なぜなら、TGF-βは骨マトリックスに最も多く含まれる成長因子だからである35,36。 このことは、転移性癌の骨微小環境における腫瘍細胞と破骨細胞の間の悪循環に新たな理解を与えるものである（図1）27,37。したがって、骨微小環境における骨吸収の結果として放出されるTGF-βは、ヘッジホッグ経路におけるGliファミリーメンバーの発現を刺激し、その結果PTHrP発現が増加し骨吸収を引き起こすのである。

PTHrPはこのように、非常に興味深い分子です。 PTHと同じ祖先遺伝子に由来し、胎生期や生後間もない時期には、発達中の長骨の軟骨の成長を調節するという限られた生理的な役割を担っています。 しかし、発生期のヘッジホッグ経路を活性化し、PTHrPを発現することを学習した特定の腫瘍が、骨転移という形で腫瘍細胞に「安全な港」を作らせることによって、骨破壊と高カルシウム血症を媒介するという、病理学的に大きな役割を担っているのである。 癌が骨を破壊するこの興味深いプロセスに関する知識が増えるにつれ、PTHrPの発現やその作用を制限する薬理学的な試みが成功すれば、多くの進行癌患者に利益をもたらす可能性があることは確かなようだ。

• © 2008 American Society of Nephrology