Elimination Therapies Targeting Cancer Stemness-Related Pathways
PI3K/Akt シグナル.comは、癌幹細胞関連経路をターゲットとした、癌幹細胞（Cancer Stemness）シグナルを標的とした治療法です。 多くの固形がんで発現が増加し、腫瘍の発生に寄与している可能性がある（したがって、がん治療薬の魅力的なターゲットである）カスケードの1つが、ホスファチジルイノシトールキナーゼ3（PI3K）／Akt分裂促進シグナル伝達経路である。 PI3K/Aktシグナル経路の活性化は、EZH2、BMI-1、SNAIL、SLUGなどのEMTの誘導因子の発現を上昇させ、ヒト（子宮内膜）がんにおけるEMTおよびCSCの特徴を促進する . さらに、この経路はまた、OCにおけるEMT関連CSC濃縮の制御に関与しており、PI3K/AKT経路阻害剤LY294002はOCスフェロイドにおける幹性遺伝子の発現を減少させた。
2つの潜在的なAktシグナル阻害剤、ダイゼイン・ダウノミシンとN-t-Bocダイゼインが、有望な癌化学予防植物エストロゲンダイドゼインから派生した 。 また、N-t-Boc-daidzeinは、患者の腹水から分離された造血幹細胞の数を減少させることが報告されています。 また、N-t-Boc-daidzeinは、腹水由来の成熟したOC初代細胞株に対して、用量および時間依存的にアポトーシスを誘発することが見出されたが、これは一部Aktの分解に起因するものであった。 さらに、Akt阻害剤は、肝細胞癌を含む他の癌のCD133+細胞の標的として有効であることがわかった . 乳癌に関する最近の素晴らしい研究では、IL-8受容体CXCR1のアンタゴニストが、ALDH+（「卵巣原発腫瘍からの卵巣癌幹細胞の分離」の項参照）乳房CSCの数を減らし、その後、残りの腫瘍の大部分を大規模にアポトーシスすることが示された。この拮抗薬は、Aktを介して焦点接着キナーゼ（FAK）シグナルを阻害することが示された .
エフリン/エフリンシグナルは、乳がん幹細胞の維持と自己再生にPI3K/Aktカスケードが強く関与しているという報告です。 エフリン受容体（Eph）は、14の受容体で構成される最大の受容体チロシンキナーゼファミリーである。 隣接する細胞の細胞表面リガンド・エフリンとの相互作用によるエフの活性化は、受容体とエフリン発現細胞の双方に影響を与える双方向性のシグナルを誘導する。 Eph/エフリン系の機能は、胚発生や成体組織の恒常性維持における細胞の運命決定に影響を与えるシグナル伝達経路の制御に関与していることが示唆されている。 Eph 受容体およびエフリンリガンドの異常発現は、乳がんや卵巣がんなど、多くの種類のヒトのがんで観察されています . さらに、Eph/ephrin 分子は、CSC の自己複製および腫瘍形成の制御にも関与しており、Eph および ephrin を標的とすることで、癌の CSCs 集団を標的とすることが期待されます。 Eph/Ephシグナル阻害剤としては、Eph/Ephrin相互作用を阻害する合成ペプチド、Eph/Ephrinの活性と機能を調節するEph/Ephrinエキソドメイン融合タンパク質、低分子チロシンキナーゼ阻害剤、Ephを標的とするmAbsなどが前臨床および臨床研究において検討されてきた。 近年、EFNA4が乳腺上皮細胞の細胞運命決定の制御に関与していることが示唆されており、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）や結核菌のCSCs集団でEFNA4の過剰発現が観察されていることから、EFNA4がCSCsの治療標的であることが示唆されています。 新薬である抗EFNA4抗体-薬物複合体（PF-06647263）は、前臨床試験で抗腫瘍活性を示し、現在、第1相臨床試験で評価中である。 また、この薬剤は、OC PDX腫瘍モデルにおいて、CSC頻度を低下させ、持続的な腫瘍の退縮を誘導することができました . これらの結果は、OCSCの維持におけるエフリン/Ephシグナルの役割を強く支持し、CSCの新しい治療標的を示唆しています。 癌の幹細胞性に関与するもう一つのシグナルカスケードは、ソニックヘッジホッグ（SHH）胚発生関連経路である。 SHHシグナルは、SHHが受容体であるPatched-1に結合することで開始され、哺乳類の初期発生における細胞運命の重要なメディエイターである 。 しかし、SHHの制御低下は、造血幹細胞の自己複製に寄与しているという仮説があり、したがって、癌治療の魅力的なターゲットである 。 このようなアプローチを裏付けるように、天然由来のアルカロイドであるシクロパミンは、特異的なSHH経路阻害剤であることが分かっており、in vitroで卵巣腫瘍細胞の増殖とクローン形成を強く阻害し、in vivoで卵巣腫瘍の増殖を停止させることが証明された。 しかし、別の研究では、卵巣腫瘍におけるSHHシグナルは最小であることが示され、卵巣腫瘍におけるこの経路の具体的な役割は、ほとんど解明されていない。 Notch経路は、正常な発生と組織の再生に密接に関わる細胞間シグナル伝達カスケードである。 シグナル伝達は、ある細胞上のNotchリガンドが、隣接する細胞上の受容体を活性化し、Notch細胞内ドメイン（NICD）が切断されたときに起こる。 NICDは細胞質から核に移動し、転写因子C element-binding factor (CBF) と相互作用して遺伝子を転写させる。 しかし、Notchの制御異常はCSCの表現型の維持にも関与しており、現在多くの特異的Notch阻害剤が様々な段階で開発されている 。 OCでは、様々なNotch経路のメンバーが腫瘍で過剰発現しているが、腺腫ではそうではない。それに応じて、3つのOC細胞株とOC患者の腫瘍の76%で有意なNotchシグナルも見られた。 さらに、Notch1は、腫瘍細胞の集団や分化条件下に置かれたOCSCsと比較して、OCSCs候補で過剰に発現していることが分かった。
ウィングレス(Wnt)シグナル。 Wnt経路は、正常な幹細胞の自己複製を制御することにより、組織の恒常性に加えて、胚の形態形成と体軸の特定に不可欠である。 Wntリガンドが受容体Frizzledに結合するとシグナルが伝播し、β-cateninが核内移行し、その転写補因子TCFに結合すると多くの癌遺伝子（MYCなど）を誘導するカスケードが形成される . その結果、他の胚のシグナル伝達経路と同様に、Wntの調節異常も発癌や腫瘍の進行に関連する。 ある卵巣癌の研究において、Raskらは、正常卵巣組織と比較して、悪性卵巣癌ではWnt経路の構成因子の発現が増加していることを証明した . Wntシグナルを標的とした有効な癌治療法として、2つの低分子化合物、ZTM000990とPKF118-310が、ハイスループット・スクリーニング（β-カテニン/TCF複合体の構造に基づいて）により、正則Wntシグナル・カスケードを標的とすることが明らかにされた . さらに、抗Wnt1および抗Wnt2モノクローナル抗体は、中皮腫およびメラノーマ細胞において強力なアポトーシス誘導剤であることが判明した。
ALDHアイソザイムは、Wntシグナル経路を標的とする低分子または抗体であり、薬理学的な最適化により、有効なOC治療薬となり得る。 ALDHの酵素活性は、造血幹細胞特有の幹細胞性を維持する役割を担っており、転写と翻訳後の両レベルで制御されている可能性があります。 乳癌細胞では、ALDH1A1の活性はリジン353のアセチル化によって阻害され、アセチル基転移酵素P300/CBP-associated factorと脱アセチル化酵素Sirtuin 2 (SIRT2) によって制御されている。 ALDH1A1のアセチル化は、乳癌の幹細胞集団と自己複製性の両方を阻害した。 NOTCHシグナルは、SIRT2の誘導を介してALDH1A1活性を活性化し、乳癌幹細胞を促進する役割を果たすことが示唆されており、ALDH酵素活性を翻訳後に制御することによって幹細胞集団を抑制する可能性が示唆されている。 しかし、ALDH の活性は転写レベルでも調節される可能性がある。 β-カテニンは、幹細胞の自己複製能に関連する特性である、OCスフェロイドの維持において、ALDH1A1の発現を直接制御する役割を果たすことが証明されている。 この発見は、ALDH1A1の発現を阻害することによって、造血幹細胞集団を標的とする新しいアプローチであることを示している。 さらに、ALDH酵素活性を直接阻害する薬剤が開発されており、ジスルフィラムとアルジは、いくつかの種類の癌において細胞毒性に相乗効果を示した . ALDH1 と ALDH2 の阻害剤であるジスルフィラムは、ALDH1 が活性酸素種に対して発揮する保護作用を低下させることにより、クリゾチニブ耐性癌細胞を排除することが最近示された ………このように、ALDH1 と ALDH2 の阻害剤であるジスルフィラムは、癌細胞の活性酸素種に対する保護作用を低下させる。 他にも、より特異的なALDH1A1阻害剤が発見され、開発が進められている。 例えば、選択的なALDH1A1阻害剤であるA37は、OCスフェロイドの成長をブロックし、幹細胞に関連するβ-カテニン転写活性を阻害することが示されました。