Differences in growth trajectory between normal singleleton and twin pregnancies.
双子が単胎妊娠に対して本当に成長制限されているかどうかを確立するには、胎内での成長と発達の軌道についてすでに知られていることを調べ、正常およびIUGR単胎胎児の軌道と比較することが重要です。
双子の成長と発達の軌跡は、成長制限のある単胎児と比較してどうなのか
単胎妊娠のIUGRは、妊娠の後半に最もよく検出されます。 多くの実験的パラダイムが、妊娠後期に胎盤機能、ひいては胎児への栄養供給を損なうことでこれを模倣し、成長制限、多血症、低血糖、低酸素血症など、人間のIUGRに見られるのと同様の表現型をもたらす(2)。 例としては、母体の熱ストレス、母体の低栄養、子宮動脈結紮、胎盤特異的遺伝子ノックアウト実験、実験的胎盤成長制限、様々な種における胎盤塞栓などがある (15,16). これらの実験パラダイムの大部分において、衝撃は妊娠中期から後期にかけて適用されるため、これらの胎児の成長軌道は妊娠後期においてのみ正常に成長した一重体から乖離する。 このことは、胎盤特異的igf2ノックアウトマウスのデータからも支持されており、このマウスでは胎盤の成長能が受胎前に制限されている(17)。 このモデルでは、胎盤の移植能力は、妊娠第3期までは発育中の胎児の栄養要求を満たすことができるが、その後は、正常に成長した単胎児と比較して成長の軌跡が遅くなる(17)。
双子の胎児成長曲線は、従来考えられていたよりもずっと早い時期（ヒトでは8週頃）に単胎児のそれと乖離し（19-21）、ヒト（20）、羊（21、22）とも妊娠後期になっても胎児の成長が遅いままであることが分かっている。 当初、この子宮内成長の低下は、子宮の大きさによる制約と、妊娠後期の両胎児の栄養要求量を支える胎盤の能力の制限によるものだと提唱された(23)。 しかし、子宮壁の高いコンプライアンスは、物理的な制約が胎児の成長抑制に実質的な貢献をする可能性が低いことを意味することが、その後証明された(24)。
これらの知見から、妊娠初期の出来事、おそらく受胎時と同じくらい早い時期に、双胎妊娠における子宮内成長軌道と出生時のサイズを決定する上で重要な役割を果たすという新しいパラダイムが生まれました。 したがって、双子における成長の低下の原因は、成長制限のある一重子のそれとは異なる起源を持つ可能性があり、これは長期的な影響に影響を及ぼすかもしれません。 これに対する注意点は、単胎妊娠において、予想よりも小さい第一期の胎児サイズの観察がSGAおよび早産のリスク上昇と関連することを示す最近の証拠（25）、および子癇前症を含む多くの胎盤血管病が妊娠初期に起源を有するという認識である
Evidence for the early gestational environment for intrauterine growth in twin gestations: 胎児減少の研究
双子および単胎妊娠の成長軌道が妊娠初期に確立されたという最も早い証拠は、Vatnickらによって行われた片側胎児切除研究（26）から得られた。 これらの研究から、妊娠50日（term＝妊娠150日）で単胎になった双胎の妊娠後期の胎盤重量と胎児体重は、自然妊娠の単胎と双胎の雌牛の中間の値であることが示された（26）。 さらに、私たち自身の研究は、羊の妊娠のさらに早い時期に胎児減少後、胎児減少後の線形成長および妊娠長の測定は、単胎のものと比較して減少することを実証した（Hancock and Bloomfield、未発表データ）
これらの結果は、選択的胎児減少手術および自然胎児減少（すなわち、双胎）の観察結果に従っている。これらの結果は、双子の妊娠が妊娠初期に単胎妊娠に減少した場合、減少した単胎の出産時のGAと出生体重は、正常に成長した単胎よりも依然として著しく低いことを示唆している（27-31）。 明らかに、ヒトにおける外科的胎児削減はランダムなプロセスではなく、胎児の位置が許せば、胎児削減のために最も小さい胎児の選択があり、それは残りの胎児のサイズアップを好む傾向にあり、その処置自体が残りの双子の成長に影響を与える可能性がある。 同様に、自然減胎は、何らかの基礎的な病理または合併症がある妊娠で起こりやすく、残存胎児の成長に影響を与える可能性がある。 しかしながら、これらの臨床観察は、適切なシャムコントロールを含む動物実験における所見と同様であり、妊娠初期の胎児減少が実験動物またはヒトのいずれにおいても胎児の成長を完全に回復しないという事実は、単胎および双胎の成長軌道が完全に妊娠後期の栄養利用率の低下によるものではなく、妊娠初期の週、栄養供給が胎児の成長に制限を与えると考えられるずっと前の子宮内環境における存在因子によっても影響を受けるという証拠である(32)。
双子の発達軌道は、成長制限された単胎児と比較してどうなのか
単胎児では、IUGRは、視床下部-下垂体-副腎（HPA）およびグルコース-インスリン軸などいくつかの重要な調節システムの発達の変化と関連しており、これらの変化は、これらの乳児における代謝および心血管疾患の後期リスクの増大を決定づける中心的役割を担っている（2）。
双胎妊娠では、単胎妊娠と比較して、これらの軸の発達のタイミングが変化しますが、必ずしも単胎のIUGRと同じ方法ではありません。
IUGR単胎は、ヒトと大型動物モデルの両方で、正常に成長したものと比較してコルチゾール濃度が上昇することが報告されています。 成長制限された羊の胎児では、正常に成長した対照群と比較してコルチゾール濃度が上昇し(33,34)、臍帯穿刺研究でも妊娠18～38週目のIUGRヒト胎児で血漿コルチゾール濃度が高いことが報告されている(35)。 双子におけるHPA軸の適応の性質は、成長制限された単胎児に見られるものとはかなり異なるようである。 双胎の羊では、基礎的なコルチゾールとACTHの濃度は単胎よりも低く(36,37)、これらの違いは急性ストレスに応答して持続する(38)。 さらに、外因性ACTHチャレンジは、一腹子に比べ双子では胎児コルチゾール反応を鈍らせる(37)が、IUGR一腹子のACTHチャレンジに対する副腎反応性は、正常に成長した一腹子と比較して増加する(34)。
IUGR一腹子と比較して双胎羊のブドウ糖-インシュリン軸の発達にも違いが見られる。 双子では、妊娠後期の膵臓の発達が一重子に比べ進んでおり、子宮内のグルコースチャレンジへの反応が高まることで証明されている（37）、思春期以降の双子と一重子の子羊では耐糖能に差はない（39）。 しかし、一卵性の子羊のIUGRは、β細胞量の減少および出生前後のグルコース刺激によるインスリン分泌の欠損と関連している(40)。 IUGRの子羊は、正常に成長した単胎児と比較して、生後早期のグルコース代謝とキャッチアップ成長の全身インスリン感受性が高まり(41)、骨格筋のインスリン受容体の量が生前と生後の両方で増加している(42)。 このインスリン感受性増強の初期段階は、IUGR成人男性における基礎およびチャレンジ状態の両方でのインスリン体質障害の発現に先行する（43）。
単胎および双胎における胎児成長制限の受胎周辺起源。
上記に示したデータは、正常に成長した双子の妊娠後期の生理学が、IUGRの単胎胎児のものと異なることを示唆している。 双子の成長制限は、妊娠後期に出現して既存の成長軌道を妨害する環境ストレス要因の結果ではなく、妊娠初期に設定されるようであることを考慮すると、これはおそらく驚くべきことではありません。 また、動物実験から、妊娠周辺期に設定された成長・発達の軌道が、その後の成長・発達の結果を変える可能性があるという証拠も得られています。 胎児の副腎は、受胎周辺期の傷害に対して特に敏感であると思われる。 MacLaughlin ら（44）は、妊娠中の雌牛における妊娠周期の低栄養が、妊娠 55-56 日における副腎の成長とステロイド生成酵素の発現との関係に変化をもたらすことを明らかにした。 したがって、発育中の胚に対する栄養／内分泌シグナルは、主要な生理学的システムの発達に持続的な影響を与えることができると思われる。 副腎は妊娠初期に非常に活発に活動し、その後、分娩前活性化まで静止期間を経て、分娩の時期を決定するのに重要であると考えられている（45,46）という長年の観察から、HPAの発達に対する環境衝撃の影響は特に重要であると思われる。
受胎前後に胚が経験する環境が発生軌道に影響を与えるこの能力は、初期胚の環境を感知し胎児の発生軌道を決定する特定の信号、または信号の組み合わせがあるかどうかという疑問を生じさせる。 このようなシグナルは、受胎周辺の低栄養の後に作用して、栄養制限期間の終了後数ヵ月後に検出可能な成長および発達の変化をもたらすようである(36)。 同様のシグナルが、受胎時期の単胎妊娠ではなく双胎妊娠に存在し、双胎胎を異なる成長および発育軌道に乗せる可能性がある。 これを裏付けるように、双子と単胎児は受胎前後の期間に母親の低栄養に対して異なる反応を示すことが示されている(47)。
1つの可能性は、胚/胎児ゲノムのエピジェネティックな修飾である(48)。 受胎前後の低栄養は、胎児の副腎（49）、肝臓（50）、視床下部（51）におけるigf2/h19プロモーター領域のメチル化の変化をもたらすことが多くの研究で示されており、初期の胚環境が様々な胎児組織における後成的状態に影響を与えることが示唆されている。 双胎妊娠におけるエピジェネティックな修飾が、双胎と単胎の胎児の異なる子宮内成長や発達プロファイルを説明する役割を果たす可能性は、単胎と比較して双胎胎児の視床下部の弧状核におけるメチル化とヒストンアセチル化の変化を示した最近の研究（Stevens、Challis、Bloomfield、およびWhite、未発表データ）でも強調されています。 このことは、胎児の成長に重要な役割を果たす組織にも、同様のエピジェネティックな変化が存在する可能性を示唆している。 igf2/h19プロモーターにおけるエピジェネティックな修飾は、胎児の成長の変化と関連している（52）。しかし、この遺伝子座、または他の遺伝子座におけるメチル化またはヒストンアセチル化の変化が、双子胎児の妊娠成長プロファイルの変化に寄与しているかどうかはまだ分かっておらず、今後の研究にとって重要な問題であると言える。