CADASIL
CADASIL（Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy）は、すべての小脳動脈を侵す常染色体優性遺伝性疾患である。
疫学
当初はヨーロッパで報告されたが、現在では世界各地のさまざまな民族的背景を持つ家族で観察されるようになった。 現在、ヨーロッパには400以上の家族がいます。 フランスではまだCADASILの本格的な疫学調査は行われていない。 2002年にスコットランド西部で行われた研究の著者らは、人口1,418,990人のうち、7家族22人のCADASIL患者をリストアップしている。 これらの患者の親族が変異遺伝子のキャリアーである危険性を考慮すると、研究者は有病率を人口10万人あたり4.15人と推定している。
臨床的な説明
最初の臨床症状は、患者の20～30％に認められ、20～40歳の間に始まる前兆のある片頭痛の発症です。 脳梗塞（虚血性脳卒中）は70～80％の患者さんに認められ、発症は通常50歳前後とされています。 また、大なり小なり認知障害（集中力・注意力の低下、記憶力の低下）も見られます。 これらの障害は発症のごく初期に起こりますが、顕著になるのは50～60歳代になってからです。 これらの認知障害は社会生活に変化をもたらし、最終的には歩行障害や平衡感覚障害とあいまって、病気の末期にはほぼ一定の認知症に至ることもあります。
前兆を伴う片頭痛（神経症状を伴う片頭痛）は4人に1人の割合で報告されており、片頭痛の頻度は週2回から3、4年に1回までと非常に幅が広い。 前兆の症状は、頻度の高い順に、視覚性、感覚性、失語症性、運動性である。 視覚性前兆は様々な形で現れ、最も多いのはシンチレーション性暗点、少ないのは視界のぼやけや同名側頭半盲症である。
患者の半数以上は、非定型前兆を伴う片頭痛、すなわち前兆を伴う突然の片頭痛、片麻痺性片頭痛または片麻痺性片頭痛を患っています。 また、家族性片麻痺性片頭痛のように、片頭痛が非常に重篤になる場合もあります。
患者の70～85％が虚血事象の発生を報告しており、これは24時間以内に治る突然の発症の神経障害（TIA一過性虚血発作）または永久神経障害となる可能性があります。 ほとんどの場合、これらの徴候は、従来の徴候（小動脈の閉塞によるラクナ症候群：純粋感覚障害、純粋運動障害、体の片側の感覚・運動障害、失調性半身不随）を引き起こす軽度の脳卒中を示す。 これらの脳梗塞は、通常の血管の危険因子（動脈性高血圧、糖尿病、高コレステロール血症）がなくても発症します。
気分障害は、患者の5人に1人に認められます。 気分障害は早期に（患者の10％まで）、時には先天性で、診断の誤りや遅れにつながることがある。 患者によっては、メランコリアを示唆する重度の抑うつ症状を呈し、少数の症例では躁病のエピソードと交互に現れます（これは双極性障害の推定診断につながる可能性があります）。 脳病変の部位によっては、アパシー（意欲の減退）がしばしば認められることがあります。
認知障害（遂行機能、注意、記憶の障害）は極めて頻度が高いが、病気の経過とともに重症度は変化する。 実行機能（計画、予測、適応、自己修正、精神的柔軟性）の変化は最も頻繁に観察される初期症状であり、何年もほとんど気づかないこともある。 実行機能の障害は、しばしば注意力・集中力の障害と関連しています。 年齢が上がるにつれて、無気力、運動機能障害（外部資源を利用して描く、書くなどの作業）、びまん性大脳損傷を伴うことが多くなり、衰えがより顕著になります。 しかし、アルツハイマー型認知症でしばしば認められる重度の失語症（言語障害）、失行症（自発的行動の障害）、失認症（視覚障害による物、人、場所の認識障害）はほとんど認められません。 意味記憶（知識に関連した記憶）や認識力は維持されることが多い。 認知機能の低下は、一般的に徐々に現れ、多くの場合、虚血性事象がないときに起こります。 このような経過をたどることは、変性疾患であることを示唆しています。 時には、突然、段階的に悪化することもあります。
認知症（患者の日常生活に影響を与え、自立心の喪失につながる認知障害）は、患者の3分の1、特に60歳以降に観察されます。 その頻度は年齢とともに増加し、60歳以上の患者さんの約60％が認知症であると言われています。 また、歩行困難、尿失禁、時には偽球麻痺（嚥下困難、痙攣性笑い、泣き）などの病気の重さを示すサインを伴うことが多い。
臨床経過と予後
典型的な病気の進行は、患者が30代のときに前兆のある片頭痛の発症で始まり、10年後に一過性または構成性の脳虚血現象が起こり、患者が60歳に近づくと認知障害、バランスおよび歩行障害が徐々に発症します。 60歳を過ぎると、運動障害や認知障害を伴う自立度の低下が頻繁に起こります（図1）
病気の経過には大きなばらつきがあり、時には同じ家族の複数のメンバー（つまり同じ遺伝子異常を持っている）の間で起こるため、このプロファイルは一定ではありません。 また、40歳代で発症する場合もあれば、70歳代になってから発症する場合もあります。
図1: 自然史の概要
診断-
この病気の診断には、磁気共鳴画像法（MRI）が不可欠です。 MRIの異常信号（脳の白質における異常）は、時に病気の最初の症状が出る前に発見されることがあります。 これらの異常は20歳から35歳の間に出現するため、この年齢層では一貫性が保てないことがあります。 一方、35歳を過ぎると、症状の有無にかかわらず、変異遺伝子の保因者はすべてこの病気を示唆するMRI異常を持つようになる。
35歳以降にMRI異常が全くないのは、診断に疑問を持たざるを得ません。
いくつかのタイプの異常が観察されます（図2）。
図2：以下の配列で検出されるMRI異常の図解。 FLAIR（A）、T1（B）、グラディエントエコー（C）
白質低信号（A）は疾患の主要症状が存在する場合に一定に見られる。 T2強調画像では、深部灰白質核、視床、脳幹のより局所的な異常とともに、脳の白質内の広範囲な高輝度領域が観察される。 白質過信の程度は様々で、年齢とともに増加する。 40歳未満の患者では、信号異常は通常、点状または結節状で、左右対称に分布している。 徐々に進行すると、信号過多は混在するようになり、白質全体に拡大する。 これらの信号異常が前側頭葉に存在すること（3人に2人以上）は、その特異性の高さから診断上非常に重要である。 高血圧や糖尿病による脳動脈疾患では通常見られない。
ラクナ梗塞（B）は、T1強調画像で低輝度信号の限局した帯状に検出されます。 軽度の梗塞の後に二次的に形成される空洞により、点状または広幅となる。 これらの病変は、脳の白質に異常がある患者の3人に2人程度に観察される。 白質、深部灰白質核、脳幹に存在する。 これらの病変の総量は、疾患の臨床的重症度と強い相関があります。
微小出血（C）は、脳組織におけるヘモグロビンの副産物の蓄積に非常に敏感であるため、勾配エコー法または（T2*シーケンス）により、平均して3人の患者のうち1人に見られるものである。
診断
CADASILは遺伝性の家族性疾患です。 感染様式は常染色体優性遺伝（男女ともに同じ頻度で発見され、この病気の患者から生まれた子供の50％が遺伝子異常を持っている）です（図3）。
図3：常染色体優性遺伝とMRI検査の結果を示す家系図です。
脳の白質に左右対称の病変があり、前兆のある片頭痛、TIAまたは脳梗塞、気分変動または原因不明の認知障害の臨床歴がある患者と診断について話し合う必要があります。
患者に質問し、この疾患を示唆する家族の他のメンバーの臨床歴を調べることが重要です。 多発性硬化症の既往（若い患者の場合、最初の臨床事象の後に多発性硬化症と誤診されることがある）、脳血管障害、運動障害を伴う漸増性認知症が親族にあれば、脳小血管障害の家族歴を指摘する必要がある。
MRIで脳白質、特に前側頭葉に左右対称に分布するT2またはFLAIRの高信号が認められれば、これらの徴候の特異性からCADASILの診断の可能性が高くなる。
小脳動脈の障害の他の原因に対する検査（標準的な血液検査、炎症性症候群の検索、高コレステロール血症、ホモシステイン血症または空腹時ブドウ糖の検査による血管危険因子の検索、または頸動脈および頭蓋内動脈の超音波検査）は通常陰性となります。
診断が強く疑われる場合、従来の血管造影は、場合によっては重篤な神経症状（激しい頭痛、顕著な前兆を伴う片頭痛）を引き起こす危険があるため、避けるべきとされています。 この検査では、小動脈の狭窄が見られることもありますが、通常は正常です。
診断を確定するには、必ず遺伝子検査を行う必要があります。 関与する遺伝子は、19番染色体の短腕にあるNotch3遺伝子です。 この遺伝子は、6つのシステイン残基を持つEFG様モチーフをコードする23のエクソン（2-24）を含む33のエクソンから構成されています。 現在までに、本疾患の原因となるすべての変異は、これらのエクソン（エクソン2〜24）内に存在している。 変異は非常に定型的で、いずれもEGF様モチーフの1つのシステインが付加または欠損しているものである。 このタイプの変異が存在すれば、本疾患の診断は疑いの余地なく確定される。 フランス人の場合、70％の症例でNotch3遺伝子のエクソン3または4に、90％から95％の症例でエクソン2、3、4、5、6、7、8、11、12、18、19、20のいずれかに変異がある。 患者の家族に既知の変異がない場合、まずエクソン3と4（感度70％）を検査し、次にエクソン2、5、6、7、8、11、12、18、19または20（感度95％）を検査します。 診断のための非常に強い指摘があり（それゆえ、臨床データとMRIスキャンを送ることが重要）、以前の分析が陰性であった場合、ごく少数のCADASIL患者において、遺伝子内の最後の変異エクソンまでスクリーニングを拡大することができます。 Notch3遺伝子のEGF領域をコードする23のエクソンのスクリーニングの感度は、100%に近いと推定されています。
診断は、小血管の状態を示す皮膚生検（パンチ生検）ではほとんど行うことはできません。 電子顕微鏡で血管を観察し、GOM（granula osmiophilic material）と呼ばれる小血管の壁内にこの病気の特徴である蓄積を示す方法と、抗Notch3抗体を用いて顕微鏡下で血管壁内のNotch3タンパク質の蓄積を強調する方法の2つが考えられる。 いずれも感度は高いが、技術的にかなり難しい方法である。
遺伝子の診断は、病気の症状が出る前に、罹患した家族の他のメンバーで行うことができます。 しかし、遺伝子検査は、病気の臨床症状がない健康な被験者で、専門家による学際的な協議の場において、以前に検査を受けたことのない人にのみ実施されます。 神経学的評価（神経科医）、心理学的評価（心理学者との面接）、遺伝学的コンサルテーション（遺伝学者）の後、患者の要求はすべての医師によって合同で評価され、血液検査の前に数週間の冷却期間が提案されます。 患者さんは、最終的な結果が出るまで、検査結果を知らされないことを希望することもできます。
現在、症状のない未成年者に対する遺伝子検査は行われていません。
病態生理
この病気の症状は、主に病気の進行に伴って脳内で発生する病変によってもたらされます。 白質における病変は、脱髄（白質中のオリゴデンドロサイトが作る髄鞘の消失）および脳神経細胞における軸索の消失に対応するものである。 これらの病変は、主に脳の深部に発生する小さな梗塞を伴っており、小さな動脈が通っている部分の血流が遮断された結果、発生します。 梗塞は、”ラクーン “と呼ばれる小さな空洞や穴を残すことがあります。 また、3分の1の患者さんでは、小さな出血の跡が見えることがあります。
白質病変と深部梗塞は、脳灌流の低下によるもので、最新の脳画像研究では、主に脳内の小梗塞の集積が重症度を説明することが分かっています。 脳内血流の低下は、白質内、時には患者さんの脳内でも、より拡散的に観察されました。 CADASILは、主に脳やその他の臓器の小動脈（細動脈）の壁が侵される病気です。 多くの場合、動脈の壁が厚くなり、中には繊維化するものもあります。 血管壁の中心層（中膜）にある平滑筋細胞に異常が見られるか、徐々に消失していきます。 その周囲にはGOM（granular osmiophilic material）と呼ばれる粒状の物質があり、電子顕微鏡で見ると、この病気の典型的な特徴であることがわかります。 GOMの沈着の正確な起源は今のところ不明である。 最近の研究では、平滑筋細胞の膜表面にある受容体であるNotch3遺伝子の一部が、血管壁のGOMの近くに蓄積していることが明らかになっている。 この遺伝子異常を持つヒトとマウスを使った最近の研究では、小動脈の壁が正常に収縮も拡張もしないことがわかった。
なぜNotch3遺伝子に変異が生じると、血管内の平滑筋細胞のNotch3受容体に異常が生じ、タンパク質の蓄積、GOMの出現、血管壁の平滑筋細胞の変性が生じるのかは、まだわかっていません。
治療
現在、CADASIL患者において、本疾患に対する特別な予防的治療は知られていません。 脳梗塞が発生するため、従来から二次予防としてアスピリンが使用されているが、すでに発症している場合の有用性は証明されていない。 また、稀ではあるが頭蓋内出血の可能性もあり、抗凝固剤の使用は逆に危険であると考えられる。
前兆のある片頭痛では、脳血流が低下している不安定な血行状態の患者には、脳血流が低下する理論的リスクがあるため、血管収縮剤は推奨されません。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の有用性は、認知障害のある患者を助ける手段として、最近評価されました。
すべての低血圧治療薬（神経遮断薬、抗高血圧薬）は、脳灌流が低下した患者において脳血流が低下する危険性があるため、慎重に使用しなければならない。
一方、理学療法は不可欠であり、特に脳卒中後、運動徴候や歩行・平衡障害がある場合は広く処方されなければならない。 コミュニケーションや言語能力を向上させるために、必要に応じて言語療法が処方されます。
心理的なサポートは、患者本人にとっても、家族や介護者にとっても、病気のどの段階においても重要である。 神経学的な欠陥から生じる心理的な影響に対処する方法、病気に直接関連する心理的障害の評価、家族内でのハンディキャップの影響に対処する方法、病気の家族性や遺伝性のため心理カウンセリングなどが含まれるべきである。
研究
現在の研究活動は、2つの分野をカバーしています。
1）臨床的には、数十年かけてゆっくりと発症する希少疾患の治療検査を将来的に設定するために必要なすべての臨床およびMRIパラメータを定義し、予後因子およびこの疾患の重症度の変化を説明する因子について理解を深める必要がある、2）Notch3遺伝子の遺伝子異常から血管の壁に見られる病変に至る分子メカニズムについての研究が必要である。 そのために、本疾患の動物モデルを用いて研究を進めています。