Early nucleus basalis of Meynert degeneration predicts cognitive decline in Parkinson’s disease

この科学解説は、レイらによる「In vivo cholinergic basal forebrain atrophy predicts cognitive decline in de novo Parkinson’s disease」（doi：）についての解説です。

認知症は最終的にパーキンソン病患者の最大75％が罹患し、著しく罹患率が上昇する（Gratwickeら、2015年）。 軽度の認知障害は，疾患の早期から検出可能であり，パーキンソン病認知症（PDD）への転換を予測することができるが，これは可変的である（Goldmanら，2014年）。 この異質性は、いくつかの問題を生じさせる。 第一に、認知機能低下のリスクに関する正確な予後情報を患者に提供することが困難である。 第二に、パーキンソン病の運動症状コントロールに使用される多くの薬剤には認知機能の副作用があり、この正確な予後予測の欠如により、臨床医がどの患者にこれらを避けるべきかを知ることは困難である。 第三に、認知症への進行を防ぐための治療試験に参加させる患者を適切に層別化することが困難である。 最近の取り組みでは、年齢、アノスミアとレム睡眠障害の有無、CSF中のアミロイドβのレベル、DAT画像異常などを組み合わせたモデルが、de novo患者の2年後の認知障害の発生を良い精度で予測できることが示されている（Schrag et al.、2017）。 しかし、容易にアクセスできる非侵襲的なバイオマーカーがあれば、歓迎される。 さらに、パーキンソン病における認知機能低下の病態にコリン作動性機能障害が強く寄与しているにもかかわらず（Candyら、1983）、これを反映する指標は現在の予測モデルに欠けている。 Brainの本号で、Rayと共同研究者は、コリン作動性核の詳細な定位マッピングとMRI形態計測を組み合わせて、de novoパーキンソン病患者におけるMeynert基底核（NBM）の早期変性が最大5年後の認知機能低下のリスク上昇と関連することを示すことによって、これらの問題の両方に対処しています（Ray et al, 2017）。

NBMは、前脳基底部、内側中隔、ブローカの対角線帯の垂直および水平辺と並んで位置するいくつかの優勢なコリン作動性核の1つです（Gratwickeら、2013）。 NBMは大脳皮質へのコリン作動性神経支配の主要な供給源であり、この構造の変性は、アルツハイマー病と同様にPDDの病態生理に長く関与してきた（Candyら、1983; Gratwickeら、2013)。 そのため、前脳基底部領域の構造画像は、パーキンソン病における認知機能低下のバイオマーカーとして研究されてきた（Choi et al.、2012）。

Rayらは、最近の定位マッピングの進歩とボクセルベースモルフォメトリーとを組み合わせ、従来よりもはるかに詳細な前脳基底部構造の解析を可能にした。 このプロセスでは、健康な基準被験者から得た前脳基底部の定位地図に従って、MRI脳画像からこれらの個々の核の灰白質体積を抽出した。

著者らはParkinson’s Progression Markers Initiativeのデータを使用した。この研究は、よく特徴付けられた新生児患者と対照者の大規模コホート研究で、登録から5年までの縦断画像、臨床、認知評価データを組み込んだものである。 研究チームはまず、76人の対照群から得たMRIスキャンにこの新しい方法を適用して標準データを導き出し、次に168人のパーキンソン病患者のベースライン画像データにこの方法を適用した。 対照群からの標準データを用いて、個々の被験者の頭蓋内容積と年齢に基づいて個々のコリン作動性前脳基底核の容積を予測する線形回帰モデルを構築し、検証を行った。 次に、これらのモデルを用いて、個々の患者について予想されるコリン作動性核の体積を計算し、実際に測定された体積と比較した。 その結果、少なくとも1つのコリン作動性前脳基底核の体積が期待値より1標準偏差以上低い患者を、ベースラインで前脳基底核が萎縮していると分類し、それ以外の患者は無傷と分類した。

主要解析では、疾患期間、年齢、性別、ベースラインのMoCAスコアで調整し、ベースラインの個々のコリン作動性核体積と2年後のMoCA（モントリオール認知評価、グローバル認知能力テスト）のスコア変化の関連を検定する回帰モデルを使って行われた。 パーキンソン病患者において、ベースライン時のNBMの萎縮、特に後方下位核（Ch4pと表示）の萎縮は、MoCAスコアの低下を有意に予測したが、他のコリン作動性前脳基底核の萎縮は予測しなかった。 さらに、Cox比例ハザードモデリングにより、ベースラインでNBMの萎縮が見られた患者は、見られなかった患者に比べ、最長5年間のフォローアップで軽度認知障害または認知症を発症するリスクが3.5倍高いことが示された。 これらの結果は、パーキンソン病における認知機能低下の最初の生体内コリン作動性バイオマーカーを特定する可能性があり、広く利用されている3T MRIでも測定可能である。 しかし、ベースラインでNBMが萎縮した患者のうち、5年以上経過してPDDの診断基準を満たすようになったのは一部だけで、他の患者は軽度認知障害の基準を満たすだけであった。 後者の状態は必ずしもすべての患者において認知症の前段階ではないことを考えると（Goldmanら、2014）、ベースラインのNBM萎縮が軽度認知障害だけの予測バイオマーカーとみなせるのか、あるいは将来のPDDの予測バイオマーカーともみなせるのか、さらなる長期的なフォローアップが必要であると思われる。 これを踏まえて、Rayらは、パーキンソン病における将来の認知障害または認知症に対するベースラインNBM萎縮の感度、特異度または陽性適中率を計算することはやめており、これは明らかに将来の研究の焦点となるであろう。 問題解決、計画/順序付け、ルールシフト/維持、タスクスイッチング、ワーキングメモリでの操作、反応抑制など、いくつかの認知能力にわたる障害を包含する包括的な用語です。

MRIモルフォメトリー。 ここではボクセルベース・モルフォメトリーという、被験者間の非常に小さなスケールでの脳解剖の局所的な差異を調べることができるMRI解析技術を指します

レム睡眠障害。

レム睡眠障害：夢の内容を模倣した動作など、夢の再現行動によって現れる睡眠時随伴症。 これは、急速眼球運動（レム睡眠）段階における四肢の筋肉の正常な弛緩の欠如と関連している。 夢で追いかけっこや攻撃をしている場合、また患者やベッドパートナーが睡眠中の手足の動きで怪我をした場合、特に可能性が高い。 死後の健康なヒトの脳の組織切片を銀染色し、コリン作動性核を高解像度デジタル画像上で手動でトレースする。 これを同じ死後脳の対応するMRI画像に転送する。

これらの結果は、NBM に特異的な変性がパーキンソン病における認知機能低下の病因における重要な病態生理学的イベントであるという、長年にわたる見解を補強するものである。 特に，NBMの後方サブセクターであるCh4pの萎縮が2年間のグローバルな認知機能低下を有意に予測するが，5年後にはCh4p単独ではなく，核全体の変性が認知機能低下と関連するというのは興味深いことである。 このことは、Ch4pが、核の他の部分に広がる前に、変性プロセスが始まる部位である可能性を示唆しています。 同じ手法の応用により、著者らは以前、初期アルツハイマー病患者におけるCh4pの萎縮と認知機能低下の間に同様の関係を見出し（Grothe et al.、2010）、NBM変性が2つの疾患間の共通の病態生理学的基盤であるという議論に重みを加えている（Gratwicke et al.）。

最後に、Rayらは、ベースラインのNBM萎縮と5年間のフォローアップにおける特定の認知テストの低下との関係を調べるために、グローバル灰白質体積、年齢、性別および疾患期間を調整した、さらなる回帰モデリングを実施した。 彼らは、すべての患者が追跡期間中に数字記号課題（注意と実行機能のテスト）で均質に低下する一方で、ベースラインでNBM萎縮があった患者は、ホプキンス言語学習テスト（即時および遅延言語記憶と認識のテスト）および意味流動性（言語と同様に以前に学習した事実情報のテスト）において非患者に比べて著しく速く低下することを見いだした。 我々は以前、本誌で、パーキンソン病におけるNBMの変性は、実行機能障害よりも記憶／意味処理障害に大きな役割を果たすと主張しましたが（Gratwickeら、2015）、今回の結果はこの説を支持するものです。 さらに、初期のパーキンソン病における意味流動性障害は、後の認知症の重要な予測因子であり（Williams-Grayら、2009）、NBMの萎縮とPDDへの進行の間の機構的関連性の証拠を強化している。

本研究の重要な強みは、著者らが前脳基底部のコリン作動性構造を明確に定義された定位マップに従って、その個々の核をすべて正確に描き、前例のない詳細さの体積分析を可能にしたことである。 しかし、画像パラメータだけでなく、表現型情報（例：振戦優位）または遺伝子型を追加することで、予測モデルを改良できるかどうかを検討することは有用であろう。 また、これまでの研究で、パーキンソン病におけるコリン作動性神経変性と、認知機能の低下、歩行やバランス障害の悪化、幻視などの精神神経症状との間に強い関連性があることが示されており（Flingら、2013；Gratwickeら、2015）、このコホートにおけるNBM萎縮とこれらの臨床症状の縦断的評価との関係を調べることは興味深いでしょう

では、本研究結果は冒頭の問題点にどう役立ちそうでしょうか。 今は個別化医療の時代であり、臨床管理は予後データをできる限り考慮すべきです。ベースラインのMRIスキャンで正常なNBMボリュームを検出すれば、パーキンソン病患者に対して、将来の認知機能低下のリスクが低いことを安心させるのに役立つかもしれません。 一方、早期のNBM萎縮の検出は、うつ病を悪化させないように慎重に扱うべきであるが、例えば、認知機能に副作用のある薬剤の回避、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の早期使用、疾患修飾に関する試験を検討する際のリスクに対する別の見方など、追加の対応が必要とされるように積極的に利用すべきである。 最後に、研究の観点から、パーキンソン病患者におけるNBM萎縮の早期発見は、PDDへの進行防止を目的とした臨床試験への適切な層別化に役立つだろう。

資金

T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.