遺伝学的所見
表1.Hallervorden-Spatz Syndromeの遺伝学的所見。 
Table 1. パントテン酸キナーゼ関連神経変性症患者で確認されたPANK2変異。
PANK2変異はハラーヴォーデン・シュパッツ症候群の患者98家族のうち66家族で見つかった（表1）。 古典的な疾患を持つ49家族のうち，全員がPANK2に変異を有していた。 非典型的な疾患を持つ49家族のうち、17家族（35％）に変異が認められた。 古典的疾患の患者では92の対立遺伝子のうち36にNull変異が見られたが、非定型疾患の患者では31の対立遺伝子のうち2つにしか見られなかった。
2つのPANK2変異（いずれもミスセンス変異）は、疾患の対立遺伝子の1/3を占めた。 G411Rは27家族で31の疾患関連対立遺伝子を構成し，T418Mは6家族で10回発生した。 G411Rは、PANK2を挟む1cMに及ぶマーカーに由来する共有ハプロタイプを背景に見られ、この突然変異の創始者効果を示していた（データは示していない）。 G411R変異を持つ27家族の大多数（81％）はヨーロッパ系であった。
G411R変異の興味深い特徴は、この変異を保有する6家族（古典的疾患を持つ4家族と非定型疾患を持つ2家族）において、他の染色体には変異が検出されなかったことである。 変異が1つしか確認されなかった家族は、2つの変異を持つ家族と区別がつきませんでした。 我々の現在の戦略では、一部の突然変異は検出されないであろう（例えば、プロモーター突然変異など）。 しかし、1つの変異アリルを持つ9家族のうち、6家族はG411R変異を持つアリルを持っていた。 この観察は、ほぼすべての家系で両方の対立遺伝子に変異が検出されたことから、G411Rが半優性であり、ある遺伝的背景があれば1つの対立遺伝子で十分病気を引き起こす可能性があることを示唆している。 この仮説に反して、罹患者のG411Rヘテロ接合体保有者の両親には疾患表現型が観察されなかった。
臨床所見
既存の臨床情報に基づくと、研究対象となった123名の患者は、臨床情報が不十分で除外された63名と変わらなかった。
古典的な疾患を持つPANK2変異陽性患者66人のコホートの臨床的特徴は、驚くほど均質であった。 パントテン酸キナーゼ関連神経変性症は通常6歳以前に発症し（症例の88％），発症時の平均（±SD）年齢は3.4±3.0歳（範囲，0.5～12歳）であった。 最も一般的な症状は歩行障害または姿勢障害で、情報が得られた51例中40例（78％）に認められました。
主な神経学的特徴は錐体外路性で、ジストニア、構音障害、硬直、振戦が含まれました（52人中51人）。 ジストニアはほぼ一貫して初期の症状であった(52人中45人)。 初期のジストニアは頭蓋筋や四肢筋を侵すことが多く、後に軸索ジストニアが優勢となる。 痙性、反射亢進、足指伸展徴候を伴う皮質脊髄路の侵襲はよく見られ（52人中13人）、また認知機能の低下も見られた（52人中15人）。 発作は古典的疾患の患者には報告されていない． 古典的疾患の患者66人のうち45人（68％）が臨床的または網膜電図上の網膜症の証拠を有していた。 視神経萎縮は66例中2例（3％）とまれであった。 棘細胞症は、古典的疾患の患者の8％に認められました。 棘細胞症はルーチンに検索されないため、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症患者における真の有病率は不明なままである。 我々は、古典的なパントテン酸キナーゼ関連神経変性の進行は一様ではなく、しばしば1〜2カ月続く顕著な悪化の時期と、より長い臨床的安定性の時期が混在していることを観察した。
非定型のHallervorden-Spatz症候群とPANK2変異を持つ23人の患者の臨床的特徴は異質であった。 これらの患者は，古典的疾患の患者よりも発症時の年齢が有意に高かった（13.7±5.9歳 vs 3.4±3.0 歳 , P<0.001 ）。 まれに，これらの患者は，発達遅延（20人中2人）を含む，ごく初期の非特異的な問題を有していた（情報が得られた20人中3人）。 錐体外路障害は，非定型疾患患者 22 例中 16 例（73%）に発現したが，ジストニアと硬直は一般に，定型疾患患者よりも軽度で進行も緩やかであった． これらの患者のほとんど（22人中14人）は成人になっても歩行が可能であったが、多くの患者では最終的に自立歩行ができなくなるまでに病気が進行した。 痙性、反射亢進、その他の皮質脊髄路病変の徴候はよくみられ（17名中3名）、進行性で最終的には歩行が制限された。 凍結は、非定型疾患患者20人中3人（15％）に報告された。 網膜症や視神経萎縮の臨床的証拠は、古典的疾患の患者よりもはるかに少なかった（15人中3人、P<0.001 ）。
予想外の発見は、非定型パントテン酸キナーゼ関連神経変性の患者23人中9人（39％）において、口蓋垂（単語やフレーズの繰り返し）や構音障害を含む言語困難が、唯一の提示特徴であるか初期疾患の一部であるということであった。 一方、古典的なパントテン酸キナーゼ関連神経変性症では、言語障害を呈した患者はいなかった（ただし、これらの患者のうち16人は後に構音障害を発症した）。 前頭側頭型認知症を思わせる認知機能の低下を伴う精神症状は、非定型パントテン酸キナーゼ関連神経変性の患者（情報が得られた18例中6例）で顕著であり、古典的パントテン酸キナーゼ関連神経変性の患者ではまれであった。これらの症状には衝動性や暴発を伴う人格変化、うつ病、情緒不安定が含まれる。
さらに説得力があるのは、非定型ハラヴォルデン・シュパッツ症候群と診断された患者のうち、PANK2変異を持つ患者と持たない患者との臨床比較です。 カルテに提示症状が記載されていた患者のうち、非定型疾患とPANK2変異を持つ18人中6人が言語障害を提示したのに対し、PANK2変異を持たない非定型疾患17人にはこの提示がなかった（P<0.05） 。 精神症状は、非定型疾患とPANK2変異を持つ患者18人中6人で発症したが、PANK2変異を持たない非定型疾患の患者にはなかった（P<0.05 ）。 それ以外は、PANK2変異のない患者も変異のある患者と同様であった。一般に錐体外路および皮質脊髄路の機能障害があり、発症時の平均年齢は7.0±9.9歳（範囲、0.5～38）、家族歴では、罹患兄弟がいるか散発的で、いずれも常染色体劣性遺伝と一致する所見だった
放射線所見
図1. 
Figure 1. T2加重脳磁気共鳴画像上のパターン。
左の画像は正常な患者さんです。 PANK2変異陽性のHallervorden-Spatz症候群患者（中央）の画像では、内側淡蒼球の中央部に高輝度（細矢印）を伴う低輝度（太矢印）を示す（虎の目サイン）。
ハレルヴォルデン・シュパッツ症候群の変異陰性患者（右）の画像では，内側淡蒼球に低輝度領域（矢印）のみが認められる。
ハレルヴォルデン・シュパッツ症候群の患者におけるMRI所見とPANK2変異の有無には著しい相関があることが判明した。 PANK2変異を有する28名（古典病24名、非典型病4名）のMRI画像を検討したところ、いずれもT2強調画像で内側淡蒼球の低強度領域内に両側の高強度領域を示し、「虎の目」と呼ばれるパターンが見られた9(図1)。 さらに、41名の変異陽性患者（古典的疾患36名、非典型疾患5名）のMRI検査の報告では、これらの特異的な変化を示すことが詳細に記述されている。
その逆もまた真であることがわかった。つまり、変異陰性患者にはMRIでeye-the-tigerパターンを示す証拠は見つからなかったのである。 16人の変異陰性患者のMRIフィルムは、T2強調画像で淡蒼球の低輝度のみを示した（図1）。 この患者群では、小脳の萎縮と赤核と歯状核の鉄沈着が共通の特徴であり、古典的な疾患を持つ患者やPANK2変異を持つ非定型の疾患を持つ患者には見られなかったものであった。
この相関に基づいて，脳MRI単独で変異状況を予測することの価値を評価した。 臨床情報が不十分であったため本研究に含まれなかったHallervorden-Spatz症候群の症候性患者の小さなサブグループにおいて，虎の目サインの存在のみによって6人の患者を特定し，DNAを解析してPANK2変異の有無を確認した。 その結果、6人全員が両方の染色体にPANK2変異を有しており、この変異の存在とeye-the-tiger signの相関をさらに裏付ける結果となった
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