Second-Generation NS3-4A Protease Inhibitor and First-Generation Nucleoside Polymerase Inhibitor for Chronic Hepatitis C.の紹介です。 Simeprevir and Sofosbuvir-The New Standard of Care, 2014
2013年11月にHCVジェノタイプ1型に対する第2世代プロテアーゼ阻害薬シメプレビルが承認され、その直後の12月にパンゲノタイプの核酸ポリメラーゼ阻害薬ソホスブビルが承認されました。
HCVジェノタイプ1型（1b > 1a）に対して抗ウイルス活性を有するシメプレビル（SMV）は、第1世代のプロテアーゼ阻害剤と比較して薬物動態が改善されており、したがって1日1回の服用が可能である。 第一世代プロテアーゼ阻害剤と同様に、SMVはPEG IFN/RBVと併用する必要があり、食事と一緒に摂取する必要があります。 HCVジェノタイプ1aの患者の約3分の1は、NS3の多型であるQ80Kを有しており、SMVの抗ウイルス作用に抵抗性を示します。SMV治療を検討している場合は、Q80Kの検査が望ましく、陽性であれば、SMVの使用を控えた方がよいでしょう。
未治療のC型慢性肝炎患者を対象とした2つの第III相臨床試験（QUEST-1およびQUEST 2）では、SMV 150 mg/日＋PEG IFN/RBV 12週間、その後さらにPEG IFN/RBV 12週間の投与により、80％の患者にSVRが認められました（PEG IFN/RBV で治療した対照群の50％と比較すると、この結果は明らかです）。 ジェノタイプ1aでQ80K変異を有する被験者では、SMV3剤併用療法はPEG IFN/RBVと比較して効果がなく、肝硬変を有する被験者ではSMV3剤併用療法の効果は58％に減少しました。 第III相試験では、奏効誘導療法（4週目にHCV RNA < 25 IU/mL、12週目に検出されなければ24週目に治療終了、達成できなければ48週まで延長）が行われたが、短縮治療の奏効誘導療法のマイルストンを達成できなかった8%の被験者では、SVRはわずか25%であった。 従って、SMVでは奏功率誘導療法は推奨されない。 SMVを用いた3剤併用療法の有効性はIFNを用いた療法と同様で、第III相PROMISE試験では79％でSVRを達成しました（PEG IFN/RBV 投与の対照群では37％）。 第III相試験には治療経験のある非奏功者は含まれていませんでしたが、第II相試験に基づいて、部分奏功者および無効奏功者に対してSMVベースの3剤併用療法が承認され、全員に対して48週間の治療（12週間のSMVとPEG IFN/RBV, その後36週間のPEG IFN/RBV） が推奨されています。これらの第II相試験において、過去の再燃者の85%、部分奏功者の70%、無効奏功者の45%にSVRが達成されました。 これらの治療法は、肝硬変を含むあらゆる線維化ステージの患者さんに適用されます。 4週目までにHCV RNA抑制のマイルストーンである25IU/mL以下に達しない場合、これ以上の治療は無益であり、治療を中止すべきである。12週目または24週目（この時点でSMVが終了）にHCV RNAが25IU/mL以下に抑制されない場合、PEG IFN/RBV は無益であり停止されるべきである。 黒人患者では、SMV療法は白人患者に比べ、SVRの達成率が約10％低くなります。 SMV は肝臓でチトクローム P450 3A（CYP 3A）によって代謝されます。したがって、CYP 3A の誘導剤または阻害剤とともに SMV を併用投与すると、SMV の曝露量が増幅または減少することがあります。SMV を処方する前に、処方情報および/またはウェブサイト www.hep-druginteractions.org を参照する必要があります。 PEG IFN/RBVの副作用に加えて、SMVベースの治療では、光線過敏症、発疹、軽度の高ビリルビン血症が関連しています（Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey November 2013）463a-463e
ソホスブビル（SOF）は承認されている最初の非プロテアーゼ阻害剤直接抗ウイルス剤でした。 SOFはウリジン系ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤で、開発中の新規経口C型肝炎治療薬の中で最も優れたプロファイルを有する薬剤の1つです。 SOFは、非常に強力で、耐性やパンゲノタイプに対する高い障壁を持ち、有害事象が少なく忍容性が高く、1日1回の経口投与で済み、主要な薬物間相互作用が比較的少ないと考えられています463。f,463g 臨床試験において、SOFは、すべての遺伝子型（1～6）、治療未経験者およびPEG IFNベースの治療に対する前治療無効者、TVRおよびBOC前治療無効者、PEG IFN/RBV またはIFNなしレジメン、RBVまたはNS5A阻害剤との併用、8～12週間の短い治療期間から24週間の長い期間において研究されています464～466。
SOFとRBVのIFNフリー第III相試験において、IFN不耐性、不適格、または意思のないジェノタイプ2および3の患者（55%がIL28B非CC、16%が肝硬変）-78%がSVR（ジェノタイプ2 93%、ジェノタイプ3 61%）に対しプラセボ受領者の0%が達成しました466。 同様に、ジェノタイプ2および3のPEG IFN/RBV不応症患者に12週間または16週間の非盲検SOF/RBV（IFNフリー）を投与したところ、それぞれ50％（ジェノタイプ2 86％、3 30％）と73％（ジェノタイプ2 94％、3 62％）でSVRを達成しました466。 第III相試験では、ジェノタイプ1および4～6の患者において、SOF＋PEG IFN/RBV 12週間のオープンラベル投与により、SVRは90％（歴史的対照群では60％）、ジェノタイプ1では89％、4～6では97％でした（NEUTRINO試験）。465 ジェノタイプ2および3の未治療例では、SOFとRBVの12週間投与またはPEG IFN/RBVの24週間投与のいずれかを受けた患者の67％でSVRが認められ、やはりジェノタイプ3の患者（56％）よりも、SOF/RBV投与患者（97％）の方がSVRはより頻繁に認められました（FISSION試験）。465 SOFとNS5A阻害剤のIFNフリーの組み合わせの探索的試験では、12週間（ledipasvir）および24週間（daclatasvir）という短い治療期間の後、治療未経験者と遺伝子型1、2、3の無効例で100％に近いSVRが得られています。 SOF400mgとledipasvir90mgを含む合剤で、RBVと併用または併用せずに8週間（未治療、非硬化型）から12週間（治療経験、硬膜症）使用するもの（LONESTAR、ION-1、ION-2、ION-3試験）は、2014年末までに承認される予定である。466a-466d
SOFは、肝移植を待つ肝細胞癌患者やHCV/HIV-1重複感染を含むジェノタイプ1、2、3、4感染のC型慢性肝炎の併用療法で、HCV単独感染患者と同等の有効性が認められています。 SOFの用法・用量は1日400 mg経口投与とし，併用療法は表119-9に示すとおりである。 その他の詳細は、Prescribing Information, Gilead, Foster City, CA, December 2013 (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf) に記載されています。 抗ウイルス薬の開発はこのように急速なペースで進んでいるため、AASLDと米国感染症学会は共同でコンセンサス治療勧告を更新しました（www.hcvguidelines.org）。
ジェノタイプ1に対するSOFベースの治療と比較して、SMVはSVRが得られる確率が約10％低く、副作用も起こりやすくなっています。 さらに、SMVによる治療では、ジェノタイプ1aの患者においてベースラインのQ80K検査と、最初の12週間の3剤併用療法の後に12週間（未治療の患者および過去の再発患者）～36週間（過去の非奏功者）のPEG IFN/RBV療法を追加する必要がありますが、SOFによる最初の12週間の3剤併用療法後には必要ありません。 これらの結果から、SMVの魅力は減少し、SOFが有利になります。 しかし、PEG IFN/RBV療法に過去に反応しなかった患者には、毎日のSOF（400 mg）＋SMV（90mg）＋RBV（体重<75 kgまたは75 kg以上に基づく1000〜1200 mg）の12週間のIFNなしの組み合わせは、他のどの利用できるレジメンより優れており、選択の治療として提案されています(www.hcvguidelines.org)。 一般に、SOFベースのレジメンが好まれます。 簡単に説明すると、ジェノタイプ1および4の治療未経験者と前再発者は、PEG IFN/RBVとともにSOFで治療し、ジェノタイプ2および3の患者では、第一選択治療はSOFとRBVからなるPEG IFNなしの12週間（ジェノタイプ2）または24週間（ジェノタイプ3）の治療となる。 部分奏効または無効奏効の既往がある治療経験豊富な患者に対しては、SMV、SOF、RBVを12週間併用することが、ジェノタイプ1のPEG IFN/RBV非奏功既往者に対する第一選択治療とみなされ、SOFとPEG IFN/RBVを12週間併用することは、ジェノタイプ1のBOCおよびTVR非奏功者、ジェノタイプ4のPEG IFN/RBV 未奏功者に対し、またRBV併用SOFはジェノタイプ2（12週間）および3（24週間）に対して第一選択治療として推奨されます。 C型肝炎の抗ウイルス療法に関する現在の推奨は、表119-9にまとめられている。